藥物涂層球囊治療冠狀動(dòng)脈大血管原位原發(fā)病變臨床觀察

李娜，辜和平

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州450000

近二十年來(lái)，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)技術(shù)迅速發(fā)展，從經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)，到裸金屬支架，再到藥物洗脫支架(DES)，治療技術(shù)的改進(jìn)降低了支架內(nèi)再狹窄和再次血運(yùn)重建的發(fā)生率，使冠心病的治療效果得到顯著改善[1]。盡管如此，支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率仍高達(dá)5%～10%[2]，且支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)、體內(nèi)異物殘留等問(wèn)題[3]仍亟待解決。近年，藥物涂層球囊(DCB)開(kāi)創(chuàng)了冠狀動(dòng)脈介入治療的新理念——介入無(wú)植入，即通過(guò)球囊擴(kuò)張將表面攜帶的抗增殖藥物釋放至血管壁內(nèi)，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和內(nèi)膜增生，潛在地改善動(dòng)脈愈合延遲及早期恢復(fù)血管正常解剖和功能[4]。2014 ESC/EACT冠狀動(dòng)脈介入治療指南將DCB用于治療裸金屬支架及DES支架內(nèi)再狹窄提升為Ⅰ類推薦、A類證據(jù)[5]。2016年《藥物涂層球囊臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》提出，DCB可以治療支架內(nèi)再狹窄、冠狀動(dòng)脈原發(fā)小血管病變和分叉病變[6]。但DCB用于治療冠狀動(dòng)脈大血管原位原發(fā)病變尚處于探索階段，相關(guān)報(bào)道較少。李成洋等[7]研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈大血管原位原發(fā)病變患者DCB術(shù)后病變狹窄程度較術(shù)前明顯減輕。但該研究?jī)H探索了DCB治療冠狀動(dòng)脈血管原位原發(fā)病變的近期效果，缺少長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)和DES的對(duì)照研究，并且在選取靶病變血管直徑時(shí)未統(tǒng)計(jì)大血管所占比例。本研究觀察了DCB治療冠狀動(dòng)脈大血管原位原發(fā)病變的效果，旨在為DCB的臨床應(yīng)用積累更多經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年3月～2019年3月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院行PCI的冠狀動(dòng)脈大血管原位原發(fā)病變患者159例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查證實(shí)至少有一支冠狀動(dòng)脈血管狹窄程度>50%；②根據(jù)DCB臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)，病變參考血管直徑≥2.8 mm，即屬于大血管病變[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性心肌梗死且發(fā)病48 h內(nèi)者；②合并急性心力衰竭、肝腎功嚴(yán)重受損及惡性腫瘤者；③靶血管存在嚴(yán)重鈣化或扭曲，不宜采用球囊擴(kuò)張治療者；④存在嚴(yán)重瓣膜性心臟病須心臟外科手術(shù)干預(yù)者；⑤對(duì)造影劑和(或)紫杉醇等藥物洗脫球囊遞送藥物過(guò)敏或禁忌者；⑥支架內(nèi)再狹窄及橋血管病變者；⑦存在高出血風(fēng)險(xiǎn)者。根據(jù)患者或家屬意愿選擇DCB或DES治療，其中接受DCB治療56例(DCB組)、接受DES治療103例(DES組)。DCB組男46例、女10例，年齡(57.50±10.56)歲，既往PCI史9例，吸煙史22例；合并癥：高血壓31例，糖尿病20例，高脂血癥15例；左室射血分?jǐn)?shù)(61.59±5.08)%；病變部位：左主干3例，前降支35例，左回旋支9例，右冠狀動(dòng)脈9例；病變支數(shù)：?jiǎn)沃?0例，雙支23例，三支13例。DES組男82例、女21例，年齡(58.02±9.98)歲，既往PCI史17例，吸煙史38例；合并癥：高血壓58例，糖尿病36例，高脂血癥32例；左室射血分?jǐn)?shù)(61.54±5.26)%；病變部位：左主干6例，前降支61例，左回旋支14例，右冠狀動(dòng)脈22例；病變支數(shù)：?jiǎn)沃?9例，雙支41例，三支23例。兩組臨床資料具有可比性。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其家屬知情同意。

1.2 治療方法 兩組術(shù)前完善相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等，DCB組接受DCB介入治療，DES組接受DES介入治療。

DCB介入治療方法：采用橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈途徑，在指引導(dǎo)絲引導(dǎo)下，使用普通順應(yīng)性球囊預(yù)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈靶血管病變處，球囊/血管直徑為0.8～1.0；如靶血管病變處預(yù)擴(kuò)張不滿意，則使用半順應(yīng)性球囊、切割球囊或棘突球囊等充分預(yù)擴(kuò)張；球囊應(yīng)用要從小到大逐漸增大，直至達(dá)到目標(biāo)直徑；球囊擴(kuò)張持續(xù)10 s以上，并保持適當(dāng)?shù)膲毫?8～14 atm，1 atm=101.325 kPa)，以避免出現(xiàn)夾層；如靶血管預(yù)擴(kuò)張仍不滿意，可用切割球囊反復(fù)切割或用非順應(yīng)性球囊進(jìn)行擴(kuò)張；充分預(yù)擴(kuò)張后，如果冠狀動(dòng)脈靶血管TIMI血流3級(jí)、殘余狹窄<30%且未出現(xiàn)冠脈夾層NHLBI分型C型及以上夾層，則適合DCB介入治療；選擇適當(dāng)直徑和長(zhǎng)度的DCB，到達(dá)靶血管病變處后以11 atm持續(xù)擴(kuò)張60 s以上；球囊撤壓后，冠狀動(dòng)脈造影確定無(wú)C型及以上夾層且TIMI血流3級(jí)，即手術(shù)成功。

DES介入治療方法：采用橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈途徑，建立通道后開(kāi)始造影，通過(guò)X光透視確定冠狀動(dòng)脈靶血管狹窄部位，使用普通順應(yīng)性球囊預(yù)擴(kuò)張，擴(kuò)張壓從標(biāo)準(zhǔn)壓開(kāi)始逐漸增加；預(yù)擴(kuò)張不滿意時(shí)應(yīng)更換球囊，盡量減少對(duì)病變血管壁和鄰近血管段的損傷，尤其是藥物支架覆蓋不到的血管段；充分預(yù)擴(kuò)張后撤出普通球囊，在指引導(dǎo)絲引導(dǎo)下，將藥物支架球囊輸送至靶血管病變部位，支架長(zhǎng)度以完全覆蓋病變?yōu)橐?，支架兩端均?yīng)超出病變3～5 mm，支架與血管的直徑比為1.1～1.2；使用壓力泵加壓后球囊擴(kuò)張使支架撐開(kāi)，隨后撤出球囊和導(dǎo)絲，將藥物支架保留在血管內(nèi)，并用非順應(yīng)性球囊進(jìn)行支架內(nèi)后擴(kuò)張以保證支架完全擴(kuò)張并完全貼壁。

DCB組術(shù)后給予阿司匹林腸溶片300 mg、硫酸氫氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg雙聯(lián)抗血小板治療6個(gè)月，DES組術(shù)后給予阿司匹林腸溶片300 mg、硫酸氫氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg雙聯(lián)抗血小板治療12個(gè)月。兩組術(shù)后均給予冠心病二級(jí)預(yù)防藥物，如他汀類、ACEI類、β受體阻滯劑、硝酸酯類等。

1.3 指標(biāo)觀察 兩組術(shù)前、術(shù)后即刻、術(shù)后6個(gè)月采用飛利浦FD10型血管造影機(jī)進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影檢查，以導(dǎo)管直徑為參考，采用定量CAG分析軟件測(cè)量冠狀動(dòng)脈靶血管病變處最小管腔直徑(MLD)，計(jì)算管腔狹窄程度和術(shù)后6個(gè)月晚期管腔丟失(LLL)。管腔狹窄程度=(病變參考血管直徑-靶血管病變處MLD)/病變參考血管直徑×100%，病變參考血管直徑為靶血管病變近端與遠(yuǎn)端直徑的平均值；LLL=術(shù)后即刻靶血管病變處MLD-術(shù)后6個(gè)月靶血管病變處MLD。

統(tǒng)計(jì)兩組術(shù)后6個(gè)月內(nèi)主要不良心血管事件(MACE)和靶血管病變處再狹窄情況。MACE包括靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建(TLR)、非致死性心肌梗死、全因死亡。靶血管病變處再狹窄是指介入治療后冠狀動(dòng)脈造影檢查發(fā)現(xiàn)支架本身或支架邊緣5 mm內(nèi)管腔丟失≥50%[8，9]。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)前后MLD及其對(duì)應(yīng)管腔狹窄程度和術(shù)后6個(gè)月LLL比較 兩組手術(shù)前后MLD及其對(duì)應(yīng)管腔狹窄程度見(jiàn)表1。DCB組術(shù)后6個(gè)月LLL為(0.15±0.09)mm，DES組為(0.98±0.15)mm，兩組比較P<0.05。

表1 兩組手術(shù)前后MLD及其對(duì)應(yīng)管腔狹窄程度比較

注：與同組術(shù)前比較，*P<0.05；與DCB組同期比較，#P<0.05。

2.2 兩組術(shù)后6個(gè)月內(nèi)MACE和靶血管再狹窄情況 兩組術(shù)后隨訪6個(gè)月，DCB組復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影51例、DES組復(fù)查冠狀動(dòng)脈造98例。隨訪期間，DCB組發(fā)生TLR 2例(3.9%)，未發(fā)生靶血管再狹窄；DES組發(fā)生TLR 3例(3.1%)、靶血管再狹窄3例(3.1%)。兩組均未出現(xiàn)非致死性心肌梗死和全因死亡事件。兩組術(shù)后6個(gè)月內(nèi)MACE和靶血管再狹窄的發(fā)生率比較P均>0.05。

3 討論

冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)已成為冠心病，尤其是急性心肌梗死的最主要手段之一。近年臨床研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率較高，且存在晚期血栓形成、長(zhǎng)期服用雙抗藥物帶來(lái)的高出血風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題[3]。此外，有部分患者誤認(rèn)為支架置入后會(huì)脫落、血管會(huì)再狹窄，甚至不愿在體內(nèi)置入異物，因而拒絕置入支架，耽誤了治療時(shí)機(jī)。DCB作為一種新的介入治療技術(shù)，能夠解決DES帶來(lái)的一系列問(wèn)題，不僅能解除病變血管狹窄，還能避免體內(nèi)置入支架，為冠心病的治療提供了新的選擇。

既往研究顯示，DES雖然能夠明顯改善患者預(yù)后，但支架置入后其表面聚合物和金屬殘留可能增加血管內(nèi)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化再發(fā)或損傷冠狀動(dòng)脈血管舒縮反應(yīng)[10]，由此不能避免引發(fā)支架內(nèi)血栓形成、支架內(nèi)再狹窄等問(wèn)題。基礎(chǔ)研究表明，DCB表面的紫杉醇可阻斷細(xì)胞增殖早期啟動(dòng)因子，阻斷有絲分裂，有效抑制細(xì)胞快速增殖，還可抑制平滑肌細(xì)胞遷移和表型改變，抑制內(nèi)膜增生性炎癥反應(yīng)[11]。DCB能夠避免聚合物和金屬網(wǎng)格殘留，減少內(nèi)膜炎癥反應(yīng)及血栓形成的概率，縮短雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間等，這對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)、近期需外科手術(shù)、凝血功能障礙以及支架內(nèi)狹窄患者尤為適用[12]。目前，DCB在支架內(nèi)再狹窄和小血管病變的治療中日漸成熟，其在大血管病變的治療中尚處于探索階段。

本研究結(jié)果顯示，兩組術(shù)后即刻與術(shù)后6個(gè)月MLD較術(shù)前升高，管腔狹窄程度較術(shù)前降低，表明DCB和DES均能使冠狀動(dòng)脈大血管原位原發(fā)病變管腔增大；DCB組術(shù)后即刻MLD低于DES組，管腔狹窄程度高于DES組，這可能是由于DES置入后有支架的網(wǎng)狀支撐，可達(dá)到管腔最大化，而DCB是輸送藥物的工具，無(wú)擴(kuò)張作用，管腔擴(kuò)張程度取決于預(yù)處理的擴(kuò)張程度。因此，在DCB治療過(guò)程中預(yù)擴(kuò)張尤為重要，須同時(shí)滿足血管沒(méi)有夾層或A、B型夾層，TIMI血流Ⅲ級(jí)，殘余狹窄程度<30%。為避免出現(xiàn)明顯夾層，不能選擇直徑過(guò)大的DCB或過(guò)高的擴(kuò)張壓力，管腔擴(kuò)張程度有限。此外，血管壁無(wú)金屬支架的支撐存在彈性回縮的可能。本研究?jī)山M術(shù)后6個(gè)月MLD及其對(duì)應(yīng)管腔狹窄程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩組中期隨訪治療效果相當(dāng)。在LLL方面，DCB組較DES組明顯降低，隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)其中部分靶血管管腔進(jìn)一步增大，這可能是DCB的遠(yuǎn)期正性重構(gòu)作用所致。DCB這一現(xiàn)象可能與其表面攜帶的抗增殖藥物能夠抑制細(xì)胞有絲分裂有關(guān)，但其具體作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。以上結(jié)果表明，DCB組部分靶血管MLD在出現(xiàn)管腔增大方面要優(yōu)于DES組，與以往研究[13～15]結(jié)果基本一致。本研究隨訪6個(gè)月，兩組術(shù)后6個(gè)月內(nèi)MACE和靶血管再狹窄的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明DCB用于治療冠狀動(dòng)脈大血管原位原發(fā)病變是安全的。

綜上所述，DCB用于冠狀動(dòng)脈大血管原位原發(fā)病變介入治療安全有效，并能明顯降低靶病變LLL。本研究為冠狀動(dòng)脈大血管原位原發(fā)病變的治療積累了更多的臨床經(jīng)驗(yàn)，但因樣本量小、隨訪時(shí)間短，對(duì)于DCB長(zhǎng)期療效仍需進(jìn)一步研究。此外，DCB雖然能有效抑制血管內(nèi)膜增生，仍然存在管壁彈性回縮的問(wèn)題，目前DCB在冠狀動(dòng)脈大血管原位原發(fā)病變中的研究較少，其證據(jù)有待進(jìn)一步加強(qiáng)。