不同頻率重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療腦梗死后輕度認(rèn)知障礙療效觀察

張娟娟，朱美蘭，胡東霞，江迎,3，劉邦亮，王永靜，龍菲

1南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院，南昌 330006；2九江學(xué)院附屬醫(yī)院；3南昌大學(xué)江西醫(yī)學(xué)院；4南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院；5井岡山大學(xué)附屬醫(yī)院

隨著生物醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，對腦卒中患者的康復(fù)治療模式從最早注重肢體功能障礙的恢復(fù)逐漸到肢體功能障礙以外的全面康復(fù)。腦梗死后伴有的輕度認(rèn)知功能障礙為輕度認(rèn)知障礙(MCI)的亞型，也歸類于卒中后認(rèn)知障礙(PSCI)的范疇，其認(rèn)知損害較輕，程度介于正常人與癡呆之間。該類患者不僅康復(fù)療效低，同時(shí)進(jìn)展為血管性癡呆(VD)的風(fēng)險(xiǎn)上升。治療手段目前仍主要有認(rèn)知訓(xùn)練、藥物治療、計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知訓(xùn)練、高壓氧治療、運(yùn)動(dòng)療法及中醫(yī)傳統(tǒng)針刺療法等。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)治療因其特有的優(yōu)勢(無創(chuàng)、安全、便捷)，已成為神經(jīng)及精神領(lǐng)域疾病不可或缺的輔助治療手段之一。近年來國內(nèi)外對于MCI的研究成為熱門，圍繞rTM作為治療展開的研究也有許多報(bào)道，但對于不同頻率療效比較以及腦梗死后MCI患者的靜息運(yùn)動(dòng)閾值(RMT)相關(guān)性研究相對缺乏。本研究使用不同頻率磁刺激治療，旨在觀察不同頻率對患者認(rèn)知功能的影響，并初步探討腦梗死后MCI患者RMT的變化，為腦梗死后MCI患者的rTMS治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1月～2018年6月我院康復(fù)醫(yī)學(xué)科收治的腦梗死后MCI患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：1995年第四屆腦血管疾病會(huì)議制定的關(guān)于腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]與MCI國際工作組制定的MCI認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)[2]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)(MRI、CT)證實(shí)為單側(cè)皮質(zhì)下梗死；②病程>3個(gè)月，病情穩(wěn)定；③既往影像學(xué)檢查無中重度慢性缺血性腦血管病的證據(jù)；④年齡40～70歲；⑤蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分：18～26分；⑥自愿參加并完成整個(gè)療程；⑦治療前已簽署康復(fù)治療知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有癲癇發(fā)作病史；②基礎(chǔ)疾病未控制平穩(wěn)，無法完成檢查；③發(fā)病前接受過rTMS治療；④MoCA評分<17分，簡易智能狀態(tài)量表(MMSE)評分<24分；⑤存在溝通及理解障礙，無法參與者；⑥有rTMS相關(guān)禁忌證。按照以上標(biāo)準(zhǔn)納入75例受試者，按照住院就診順序隨機(jī)分為觀察組(60例)和對照組(15例)，其中觀察組再細(xì)分為低頻1組(0.5 Hz)、低頻2組(1 Hz)、高頻1組(5 Hz)、高頻2組(10 Hz)4小組，每小組各15例。其中低頻1組男8例、女7例，年齡(59.87±6.24)歲，病程(4.90±2.03)月，平均受教育年限9年；低頻2組男7例、女8例，年齡(59.47±6.68)歲，病程(4.77±1.44)月，平均受教育年限9年；高頻1組男9例、女6例，年齡(55.20±8.07)歲，病程(5.13±1.99)月，平均受教育年限12年；高頻2組男8例、女7例，年齡(58.00±5.84)歲，病程(5.03±1.94)月，平均受教育年限12年；對照組男10例、女5例，年齡(56.80±9.69)歲，病程(4.90±2.06)月，平均受教育年限12年。以上各組年齡、性別、病程及教育年限差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 治療方法 5組患者均予以常規(guī)藥物治療(抗血小板聚集、改善腦循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)及控制基礎(chǔ)疾病等綜合藥物)加個(gè)體化認(rèn)知功能訓(xùn)練。主要有①注意力訓(xùn)練：通過找同屬性或不同屬性的分類卡片任務(wù)，由易到難提高；②定向力訓(xùn)練：通過提問的方式，給出地圖與時(shí)鐘讓患者答出地點(diǎn)、時(shí)間，訓(xùn)練患者對具體地點(diǎn)位置的熟悉；③視空間結(jié)構(gòu)能力訓(xùn)練：讓患者完成劃消作業(yè)、積木作業(yè)等；④記憶力訓(xùn)練：主要有視覺、照片辨認(rèn)記憶、近期事件記憶及積木排列訓(xùn)練等；⑤計(jì)算力訓(xùn)練：數(shù)積木，做算數(shù)等；⑥執(zhí)行功能訓(xùn)練：讓患者指定作業(yè)；⑦言語功能訓(xùn)練：和患者交流、讀報(bào)紙、朗誦等。以上認(rèn)知功能訓(xùn)練每日1次，每次半小時(shí)，每周5次,共訓(xùn)練4周。在上述治療基礎(chǔ)依據(jù)上，觀察組采用武漢依瑞德公司生產(chǎn)CCY-1型磁場刺激儀治療，選用8字形線圈。相關(guān)參數(shù)為①刺激強(qiáng)度：低頻1組及低頻2組選用90%運(yùn)動(dòng)閾值，高頻1組及高頻2組為100%運(yùn)動(dòng)閾值；刺激頻率:低頻1組為0.5 Hz，低頻2組為1 Hz，高頻1組為5 Hz，高頻2組為10 Hz；時(shí)間:每次刺激20 min,1次/d，每周5次，共治療4周；刺激部位:低頻1組及低頻2組選用右側(cè)前額葉背外側(cè)，高頻1組及高頻2組刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)；高頻組每次予以6 000個(gè)脈沖刺激，低頻組則予以600個(gè)脈沖刺激。本項(xiàng)操作全程由取得rTMS操作資格的治療師操作,治療過程中觀察患者有無不良反應(yīng)。

1.3 評估方法 于治療前、治療4周后分別進(jìn)行MMSE評分、MoCA評分、P300波幅和潛伏期檢查、RMT測定；其中認(rèn)知功能評估及RMT測定由專業(yè)的康復(fù)治療師進(jìn)行，P300檢查由經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)并考核通過的神經(jīng)電生理醫(yī)師進(jìn)行，以上均使用盲法進(jìn)行。MMSE[3]內(nèi)容包括：時(shí)間地點(diǎn)定向力、即刻和短時(shí)聽覺詞語記憶、語言、計(jì)算和視空間能力等。滿分30分，以24～28分為MCI標(biāo)準(zhǔn)。MoCA[4]包括視空問與執(zhí)行功能測試、注意力測試、命名、語言測試、抽象概括、延遲記憶及定向測試7項(xiàng)內(nèi)容，滿分30分，18～26分為MCI標(biāo)準(zhǔn),若受教育年限≤12年，則加1分，分越高認(rèn)知功能越好。P300測定采用丹麥Keypoint肌電誘發(fā)電位儀進(jìn)行檢測，使用Oddball聽覺刺激模式，刺激材料分別由低頻純音(頻率為1 000 Hz)非靶刺激及高頻純音(頻率為2 000 Hz)靶刺激隨機(jī)編排組成，靶刺激聲音出現(xiàn)概率為20%，非靶刺激聲出現(xiàn)概率為80%，記錄并分析靶刺激引出P300潛伏期和波幅。RMT測定[5]采用CCY-1型磁刺激器(武漢依瑞德)進(jìn)行刺激，8字形線圈拍測試。囑患者采取舒適體位保持頭部不動(dòng)，并放松肢體，定位頭頂點(diǎn)兩側(cè)2 cm區(qū)域?yàn)榇碳c(diǎn)后給予閾上強(qiáng)度的刺激，刺激強(qiáng)度以拇短展肌出現(xiàn)收縮為準(zhǔn)，測定致灶同側(cè)大腦運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)至對側(cè)拇展短肌的運(yùn)動(dòng)通路。記錄電極置于對稱拇短展肌肌腹上，陽極置遠(yuǎn)端，陰陽極距離為2 cm，保持線圈緊貼頭皮并與頭皮成切線。以連續(xù)10次刺激中以5次引出波幅50 μV以上運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的最小磁刺激強(qiáng)度為RMT，記錄數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)(P25,P75)表示，多組非正態(tài)分布數(shù)據(jù)的比較采用Kruskal-willisH檢驗(yàn)，兩組非正態(tài)分布數(shù)據(jù)比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；相關(guān)性分析使用Spearman秩相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

各組MoCA評分、MMSE評分、P300潛伏期、P300波幅、RMT值比較見表1。Spearman秩相關(guān)分析顯示，觀察組治療后P300潛伏期與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.301,P=0.009)，與MMSE評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.270,P=0.019)。所有受試者在整個(gè)治療階段未出現(xiàn)明顯不適或異常，治療過程中僅高頻2組中有2例患者訴輕微頭暈，未訴其他不適，休息后自行緩解，未給予特殊處理。

表1 各組MoCA評分、MMSE評分、P300潛伏期、P300波幅、RMT值比較[中位數(shù)(P25,P75)]

注：與本組治療前相比，*P<0.05；與對照組治療后相比，#P<0.05。

3 討論

MCI被認(rèn)為是癡呆發(fā)病的前期表現(xiàn)，對MCI進(jìn)行早期干預(yù)可以延緩癡呆病情的進(jìn)展，這對于促進(jìn)卒中患者康復(fù)及提高生活質(zhì)量有著重要意義。rTMS是在經(jīng)顱磁刺激基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，根據(jù)刺激頻率的不同，從而對中樞產(chǎn)生抑制到興奮的變化，其中低頻rTMS(≤1 Hz)對皮質(zhì)有抑制作用，高頻rTMS(>1 Hz)則產(chǎn)生興奮作用[6]。rTMS能夠改善認(rèn)知功能具體機(jī)制尚未得到充分研究，目前認(rèn)為可能為：①改善腦血流，提高腦代謝，抗細(xì)胞程序性死亡，減輕神經(jīng)元損害[7,8]；②影響刺激區(qū)域的神經(jīng)遞質(zhì)、受體及神經(jīng)元相關(guān)基因表達(dá)[9～11]；③調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路[12]；④減輕卒中后的炎性反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)[13]等一系列綜合機(jī)制調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性，從而改善認(rèn)知。背外側(cè)前額葉是rTMS治療認(rèn)知障礙最常見的靶點(diǎn)。Turriziani等[14]使用rTMS抑制右側(cè)前額葉背外側(cè)，改善了健康對照組和MCI組患者的再識(shí)別正確率，興奮右側(cè)前額葉背外側(cè)則導(dǎo)致再認(rèn)正確率下降。Drumond等[15]于左側(cè)前額葉背外側(cè)予以10 Hz rTMS，選擇性地改善了患者日常記憶。故本實(shí)驗(yàn)選用左、右背外側(cè)前額葉作為刺激點(diǎn)。黃輝[16]使用5 Hz治療PSCI患者，并采用MoCA評分、聽覺事件相關(guān)電位P300變化評價(jià)治療效果，得出治療后患者P300潛伏期水平明顯降低，P300波幅明顯上升，MoCA評分提高。扈羅曼等[17]使用10 Hz觀察對非癡呆型血管性認(rèn)知障礙認(rèn)知功能的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后MMSE、MoCA及改良Barthel指數(shù)量表評分均提高，同時(shí)P300潛伏期均較治療前縮短，波幅均較治療前增加。周婷等[18]使用1 Hz治療PCSI患者，結(jié)果MoCA、洛文斯頓作業(yè)療法認(rèn)知評定量表(LOTCA)評分均提高?；谝陨涎芯糠椒?，本研究把高頻及低頻細(xì)分，于治療前后評價(jià)患者認(rèn)知功能，并于相同時(shí)間點(diǎn)檢測患者P300潛伏期、波幅，治療4周后，觀察組較對照組認(rèn)知功能評估改善(MoCA評分提高、MMSE評分提高、P300潛伏期縮短及波幅升高)，但各小組組間無明顯差異。初步得出高低頻聯(lián)合認(rèn)知功能訓(xùn)練治療腦梗死后MCI患者療效相仿，均可有效改善患者認(rèn)知功能，這也與廖亮華等[19]研究結(jié)論一致。

RMT是通過經(jīng)顱磁刺激獲得的一項(xiàng)反映皮質(zhì)興奮性的測量值。RMT的變化反映了運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)細(xì)胞膜興奮性的高低[20]。RMT升高提示皮質(zhì)興奮性降低，反之則認(rèn)為皮質(zhì)興奮性增高。大部分的研究發(fā)現(xiàn)RMT與卒中后上肢運(yùn)動(dòng)功能之間存在相關(guān)性[21]。作為皮質(zhì)脊髓通路的功能標(biāo)記物，RMT的變化是否也反映認(rèn)知水平的變化，目前國內(nèi)對于這方面的研究較少。Julkunen等[22]認(rèn)為MCI患者RMT較正常人升高；Olazaran等[23]發(fā)現(xiàn)輕度癡呆患者RMT會(huì)出現(xiàn)輕度降低。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后觀察組RMT值均較對照組降低，但各小組間比較無差異性。分析原因可能為RMT受影響因素較多，納入組數(shù)量有限等。本研究尚不能確切得出經(jīng)治療后觀察組RMT值下降與認(rèn)知功能好轉(zhuǎn)存在明顯相關(guān)性，但根據(jù)rTMS能抑制錯(cuò)誤適應(yīng)性反應(yīng)、激活旁路來改善認(rèn)知功能的機(jī)制[24]，推斷RMT下降能為大腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)適應(yīng)性重組提供依據(jù)。未來RMT也可能成為評價(jià)認(rèn)知功能生物學(xué)潛在指標(biāo)之一。

綜上可見，高頻(5、10 Hz)、低頻(0.5、1 Hz)rTMS治療聯(lián)合認(rèn)知功能訓(xùn)練均可有效改善腦梗死后MCI患者認(rèn)知功能，降低RMT值。卒中后輕度認(rèn)知功能障礙標(biāo)準(zhǔn)化評定及治療仍未達(dá)成共識(shí)，rTMS對于認(rèn)知障礙的標(biāo)準(zhǔn)治療模式也未規(guī)范化。本研究亦存在以下局限性：①本研究所選樣本量相對較小，且來源單一；②未針對MoCA及MMSE評分中不同認(rèn)知域差異情況進(jìn)行逐一分析。