血清sTREM-1對(duì)下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥支架植入術(shù)后血管再狹窄的預(yù)測(cè)價(jià)值

周欣峰，戚韶紅，周俊文，黃淥，莊舜玖

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院，上海200040

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥(LASO)是由于下肢動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，引起下肢動(dòng)脈狹窄甚至閉塞，進(jìn)而導(dǎo)致肢體慢性缺血的一種疾病，臨床主要表現(xiàn)為患肢發(fā)涼、麻木、間歇性跛行和靜息痛等，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)肢體缺血性潰瘍和壞疽等[1,2]。支架植入術(shù)能夠有效重建血運(yùn)，疏通閉塞血管，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、效果好等優(yōu)點(diǎn)，是臨床治療LASO的主要手段。但有研究報(bào)道，LASO支架植入術(shù)后血管再狹窄的發(fā)生率為40%～60%，嚴(yán)重影響治療效果，并增加二次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此，尋找LASO支架植入術(shù)后血管再狹窄的危險(xiǎn)因素并積極干預(yù)，成為近年研究的熱點(diǎn)。支架植入術(shù)后血管再狹窄的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，目前尚未完全闡明。有研究認(rèn)為，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)是血管再狹窄的始動(dòng)因素，血管新生內(nèi)膜過(guò)度增生是其中心環(huán)節(jié)[4]?？扇苄运柘导?xì)胞觸發(fā)受體1(sTREM-1)是由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等合成并分泌的跨膜糖蛋白。有研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體組織損傷可刺激sTREM-1活化，誘導(dǎo)單核-巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞分泌多種炎癥因子，炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大，引起心肌肥厚和纖維化，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)[5]。但目前關(guān)于血清sTREM-1與LASO支架植入術(shù)后血管再狹窄關(guān)系的研究較少。為此，本研究探討了血清sTREM-1對(duì)LASO支架植入術(shù)后血管再狹窄的預(yù)測(cè)價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015年2月～2018年2月在復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院接受支架植入術(shù)的LASO患者206例。所有患者具有LASO典型的臨床表現(xiàn)，如肢體疼痛、間歇性跛行或伴有不同程度下肢潰瘍和壞疽，經(jīng)下肢CT血管造影確診為L(zhǎng)ASO[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合LASO診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲；③接受支架植入術(shù)治療；④術(shù)后規(guī)律抗血小板聚集藥物治療；⑤臨床病歷資料完整；⑥隨訪至少持續(xù)1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在支架植入術(shù)禁忌證者；②心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重功能不全者；③合并可能引起血管狹窄的疾病者，如梅毒、大動(dòng)脈炎等；④合并惡性腫瘤、精神疾病、自身免疫性疾病或急慢性炎癥反應(yīng)性疾病者；⑤凝血功能異常者；⑥妊娠期或哺乳期女性。所有患者接受支架植入術(shù)后通過(guò)門(mén)診、電話等形式定期隨訪，隨訪時(shí)間至少持續(xù)1年。隨訪期間，根據(jù)下肢動(dòng)脈超聲檢查是否發(fā)生血管再狹窄[6]，將患者分為再狹窄組79例、未狹窄組127例。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其家屬知情同意。

1.2 治療方法 所有患者由同一團(tuán)隊(duì)完成支架植入術(shù)。常規(guī)局部麻醉，健側(cè)股動(dòng)脈行Seldinger法穿刺，通過(guò)患肢血管造影確定血管狹窄位置、范圍和程度，同時(shí)判斷側(cè)支的血液循環(huán)和流出道狀態(tài)，采用經(jīng)皮球囊擴(kuò)張血管成形術(shù)治療病變部位血管并予支架固定，支架需覆蓋全部病變部位，使血管管腔狹窄≤10%，未出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥且未留下明顯夾層即可判定手術(shù)成功。手術(shù)過(guò)程中皮下注射普通肝素3 000～5 000 U，術(shù)后6個(gè)月內(nèi)口服氯吡格雷75 mg/d，術(shù)后長(zhǎng)期口服阿司匹林100 mg/d。同時(shí)，術(shù)后常規(guī)口服抗血小板聚集藥物、他汀類(lèi)調(diào)脂藥、ACEI類(lèi)藥物等。

1.3 臨床資料收集 采集所有患者入院時(shí)人口學(xué)資料，包括性別、年齡、BMI、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、冠心病史及血壓(收縮壓、舒張壓)。

術(shù)前采集所有患者空腹肘靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min，離心半徑為10 cm，留取上層血清，-80 ℃冰箱保存，待標(biāo)本成批。采用全自動(dòng)酶免分析儀、ELISA法檢測(cè)血清sTREM-1。采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖(FPG)、TC、TG、HDL-C、LDL-C。其中，F(xiàn)PG檢測(cè)采用葡萄糖氧化酶法，TC、TG、HDL-C、LDL-C檢測(cè)采用生化法。

術(shù)前采用超聲測(cè)量下肢血管病變長(zhǎng)度，觀察雙側(cè)下肢血管病變、下肢血管完全閉塞情況，并統(tǒng)計(jì)相應(yīng)例數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 人口學(xué)資料共納入10個(gè)因素。再狹窄組男43例、女36例，年齡(57.83±6.29)歲，BMI(23.85±1.72)kg/m2，有吸煙史35例、高血壓史49例、糖尿病史26例、高脂血癥史51例、冠心病史33例，收縮壓(134.05±12.49)mmHg、舒張壓(87.22±5.31)mmHg；未狹窄組男61例、女66例，年齡(56.22±7.18)歲，BMI(22.90±1.93)kg/m2，有吸煙史22例、高血壓史55例、糖尿病史25例、高脂血癥史63例、冠心病史20例，收縮壓(131.24±13.58)mmHg、舒張壓(86.39±6.22)mmHg。兩組BMI及有吸煙史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、冠心病史例數(shù)比較P均<0.05，性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓比較P均>0.05。

兩組實(shí)驗(yàn)室檢查資料共納入6個(gè)因素。再狹窄組FPG為(7.56±1.20)mmol/L，TC為(4.67±0.89)mmol/L，TG為(1.32±0.64)mmol/L，HDL-C為(1.08±0.29)mmol/L，LDL-C為(2.97±0.95)mmol/L，sTREM-1為(322.64±98.51)ng/L；未狹窄組FPG為(7.22±1.26)mmol/L，TC為(4.71±0.93)mmol/L，TG為(1.38±0.61)mmol/L，HDL-C為(1.11±0.32)mmol/L，LDL-C為(2.67±1.00)mmol/L，sTREM-1為(237.95±92.16)ng/L。兩組LDL-C、sTREM-1比較P均<0.05，F(xiàn)PG、TC、TG、HDL-C比較P均>0.05。

下肢病變資料共納入3個(gè)因素。再狹窄組下肢血管病變長(zhǎng)度(8.24±2.34)cm，雙側(cè)下肢血管病變24例，下肢血管完全閉塞38例；未狹窄組下肢血管病變長(zhǎng)度(6.38±2.07)cm，雙側(cè)下肢血管病變19例，下肢血管完全閉塞42例。兩組下肢血管病變長(zhǎng)度及雙側(cè)下肢血管病變、下肢血管完全閉塞例數(shù)比較P均<0.05。

2.2 LASO支架植入術(shù)后血管再狹窄的危險(xiǎn)因素分析 以支架植入術(shù)后是否發(fā)生血管再狹窄為因變量(再狹窄=1，非再狹窄=0)，以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量為自變量，建立多因素非條件Logistic回歸模型，回歸過(guò)程采用后退法納入和剔除自變量(α入=0.05，α出=0.10)。結(jié)果顯示，高血壓史、高脂血癥史、冠心病史，血清sTREM-1及下肢血管病變長(zhǎng)度、下肢血管完全閉塞是LASO支架植入術(shù)后血管再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 LASO支架植入術(shù)后血管再狹窄危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 血清sTREM-1預(yù)測(cè)LASO支架植入術(shù)后血管再狹窄的效能分析 采用ROC曲線評(píng)估血清sTREM-1預(yù)測(cè)LASO支架植入術(shù)后血管再狹窄的效能，結(jié)果顯示，血清sTREM-1預(yù)測(cè)LASO支架植入術(shù)后血管再狹窄的曲線下面積為0.939(95%CI：0.901～0.978)，其cut off值為289.51 ng/L，此時(shí)其預(yù)測(cè)LASO支架植入術(shù)后血管再狹窄的敏感性為86%、特異性為93%、準(zhǔn)確性為89%。見(jiàn)圖1。

圖1 血清sTREM-1預(yù)測(cè)LASO支架植入術(shù)后血管再狹窄的ROC曲線

3 討論

LASO是一種繼冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈粥樣硬化性疾病之后常見(jiàn)的動(dòng)脈血管疾病，如治療不及時(shí)有可能截肢而致殘。在血管內(nèi)植入支架重建動(dòng)脈血流通道是改善LASO病情、促進(jìn)患者預(yù)后的重要措施[7,8]。但有研究報(bào)道，LASO支架植入術(shù)后易發(fā)生血管再狹窄，這是影響治療效果的重要原因之一[9]。支架植入術(shù)后血管再狹窄分為早期再狹窄和中晚期再狹窄。早期再狹窄一般發(fā)生于術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，形成原因主要是抗血小板藥物應(yīng)用不規(guī)范或手術(shù)操作不合理等；中晚期再狹窄一般發(fā)生于術(shù)后1個(gè)月至術(shù)后1年，形成原因主要是血管內(nèi)膜增生或血栓形成等[10,11]。中晚期再狹窄是目前臨床研究的熱點(diǎn)，但其具體形成機(jī)制尚未完全闡明。馬強(qiáng)等[12]研究報(bào)道，支架植入后刺激血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度增殖，是支架植入術(shù)后血管再狹窄的病理生理基礎(chǔ)。

髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1(TREM-1)是由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等合成并分泌的跨膜糖蛋白，通過(guò)與其配體結(jié)合激活酪氨酸激酶受體，傳遞活化信號(hào)使T細(xì)胞核因子等轉(zhuǎn)錄因子活化，促進(jìn)炎癥細(xì)胞釋放炎癥因子，繼而放大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[13，14]。sTREM-1是TREM-1的可溶性形式，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)感染時(shí)，其與跨膜蛋白結(jié)合可促進(jìn)白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等炎癥細(xì)胞因子合成和釋放，增強(qiáng)全身炎癥反應(yīng)[15]。仇正鋒等[16]研究發(fā)現(xiàn)，sTREM-1能夠參與呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的發(fā)生、發(fā)展，可作為呼吸機(jī)相關(guān)肺炎診斷和預(yù)后判斷的血清生化指標(biāo)。符家傳等[17]研究表明，sTREM-1可作為評(píng)估膿毒癥病情程度的生物學(xué)指標(biāo)。Rao等[18]研究表明，sTREM-1可激活并促使骨髓單核細(xì)胞不斷分化，使局部單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞釋放大量炎癥細(xì)胞因子，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成；同時(shí)，sTREM-1還能降低粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，使斑塊破裂、脫落，加速動(dòng)脈粥樣硬化，并導(dǎo)致心室重構(gòu)。但目前關(guān)于血清sTREM-1與LASO支架植入術(shù)后血管再狹窄關(guān)系的研究較少。

本研究在單因素分析中納入人口學(xué)資料10個(gè)因素、實(shí)驗(yàn)室檢查資料6個(gè)因素、下肢病變資料3個(gè)因素。在人口學(xué)資料中，兩組BMI及有吸煙史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、冠心病史例數(shù)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在實(shí)驗(yàn)室檢查資料中，兩組LDL-C、sTREM-1比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在下肢病變資料中，兩組下肢血管病變長(zhǎng)度及雙側(cè)下肢血管病變、下肢血管完全閉塞例數(shù)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素可能與LASO支架植入術(shù)后血管再狹窄形成有關(guān)。為進(jìn)一步排除混雜因素的影響，采用多因素非條件Logistic回歸模型進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有高血壓史的LASO患者支架植入術(shù)后血管再狹窄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)高血壓史患者的1.586倍，其原因可能是在高血壓狀態(tài)下，血流動(dòng)力學(xué)改變引起血管內(nèi)皮損傷，刺激炎癥細(xì)胞因子釋放，加速動(dòng)脈粥樣硬化形成，促進(jìn)血管再狹窄形成；有高脂血癥史的LASO患者支架植入術(shù)后血管再狹窄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)高脂血癥史患者的2.469倍，其原因是體內(nèi)血脂變化會(huì)使大量脂類(lèi)成分在血管內(nèi)沉積并形成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，誘發(fā)血管再狹窄形成；有冠心病史的LASO患者支架植入術(shù)后血管再狹窄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)冠心病史患者的2.079倍，故有冠心病史的LASO患者要重點(diǎn)關(guān)注，定期隨訪；血清sTREM-1水平升高是LASO支架植入術(shù)后血管再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清sTREM-1水平每增加50 ng/L，血管再狹窄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.807倍，其原因可能是血清sTREM-1水平升高能夠引起炎癥細(xì)胞因子大量釋放，加速血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度增殖，同時(shí)血清sTREM-1水平升高還可引起脂代謝紊亂，細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)大量蓄積并形成泡沫細(xì)胞，引起動(dòng)脈粥樣硬化，誘導(dǎo)血管再狹窄形成；下肢血管病變長(zhǎng)度和下肢血管完全閉塞亦為L(zhǎng)ASO支架植入術(shù)后血管再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示LASO病情程度越重，支架植入術(shù)后血管再狹窄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，故臨床需要早期評(píng)估LASO病情程度并積極干預(yù)，以減少支架植入術(shù)后血管再狹窄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過(guò)ROC曲線評(píng)估了血清sTREM-1對(duì)LASO支架植入術(shù)后血管再狹窄的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清sTREM-1預(yù)測(cè)LASO支架植入術(shù)后血管再狹窄的曲線下面積為0.939，其cut off值為289.51 ng/L，此時(shí)其預(yù)測(cè)LASO支架植入術(shù)后血管再狹窄的敏感性為86%、特異性為93%、準(zhǔn)確性為89%，提示血清sTREM-1對(duì)LASO支架植入術(shù)后血管再狹窄具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，血清sTREM-1是LASO支架植入術(shù)后血管再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有望成為預(yù)測(cè)LASO支架植入術(shù)后血管再狹窄的血清生化指標(biāo)。但由于本研究為單中心回顧性研究，所得結(jié)論僅為血清sTREM-1與LASO支架植入術(shù)后血管再狹窄的因果推斷，今后尚需開(kāi)展隊(duì)列研究進(jìn)一步探討血清sTREM-1在LASO支架植入術(shù)后血管再狹窄過(guò)程中的作用機(jī)制。