鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合胞二磷膽堿對(duì)缺血缺氧性腦病新生兒臨床癥狀、血清趨化素及NBNA評(píng)分的影響

王玲

【摘要】 目的：觀察鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合胞二磷膽堿對(duì)缺血缺氧性腦?。℉IE）新生兒臨床癥狀、血清趨化素及新生兒神經(jīng)行為（NBNA）評(píng)分的影響。方法：選擇2016年1月-2018年10月就診于本院的HIE患兒126例，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組和對(duì)照組，每組63例。對(duì)照組采取胞二磷膽堿治療，研究組則給予鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合胞二磷膽堿治療，比較兩組患兒治療后的主要臨床癥狀恢復(fù)正常需要的時(shí)間、治療前后血清趨化素與NBNA評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，研究組患兒的意識(shí)狀態(tài)、肌張力、反射恢復(fù)時(shí)間、驚厥改善時(shí)間均明顯短于對(duì)照組（P<0.05）;治療后，研究組患兒的血清趨化素水平明顯低于對(duì)照組，且NBNA評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;研究組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率為3.17%，明顯低于對(duì)照組的20.63%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合胞二磷膽堿治療HIE能有效促進(jìn)患兒意識(shí)、肌張力及反射的恢復(fù)，改善驚厥程度，同時(shí)改善血清趨化素水平和患兒神經(jīng)行為，不良反應(yīng)少，有臨床應(yīng)用推廣價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 新生兒 缺血缺氧性腦病 鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子 胞二磷膽堿 臨床癥狀 血清趨化素 NBNA評(píng)分

Effects of Rat Nerve Growth Factor Combined with Citicoline on Clinical Symptoms， Serum Chemerin and NBNA Score in Neonates with Hypoxic-ischemic Encephalopathy/WANG Ling. //Medical Innovation of China， 2020， 17（01）： -128

[Abstract] Objective： To observe the effect of Rat Nerve Growth Factor combined with Citicoline on the clinical symptoms， serum chemochemine and neonatal neurobehavioral （NBNA） scores in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy （HIE）. Method： A total of 126 children with HIE admitted to our hospital from January 2016 to October 2018 were selected. They were divided into study group and control group by random number table method， 63 cases in each group. The control group was treated with Citicoline， the study group was treated with Rat Nerve Growth Factor combined with Citicoline. The time needed for the major clinical symptoms to return to normal after treatment， the serum chemerin and NBNA scores before and after treatment， and the occurrence of adverse reactions in the two groups were compared. Result： After treatment， the state of consciousness， muscle tension， reflex recovery time and convulsion improvement time of the children in the study group were significantly shorter than those in the control group （P<0.05）. After treatment， serum chemerin level in the study group was significantly lower than that in the control group， and NBNA score was significantly higher than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total incidence of adverse reactions in the study group was 3.17%， significantly lower than 20.63% in the control group. The difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Rat Nerve Growth Factor combined with Citicoline can effectively promote the recovery of consciousness， muscle tension and reflex in children with HIE， improve the degree of convulsion， at the same time， improve the serum chemerin level and childrens neurological behavior， less adverse reactions， with clinical application and promotion value.

[Key words] Neonates Hypoxic-ischemic encephalopathy Rat Nerve Growth Factor Citicoline Clinical symptoms Serum chemerin NBNA score

First-authors address： Macheng Peoples Hospital， Macheng 438300， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.01.032

缺血缺氧性腦?。℉IE）是新生兒最為常見的危重疾病之一，常以腦水腫和腦細(xì)胞壞死為主要病理表現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與神經(jīng)細(xì)胞凋亡具有緊密關(guān)聯(lián)[1]，具有高發(fā)病率、高致殘率和高病死率的特點(diǎn)，若不及時(shí)治療，將嚴(yán)重威脅患兒生命健康安全[2-3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床針對(duì)HIE多以對(duì)癥治療而無確切特效的治療手段?；诖?，改善腦細(xì)胞缺氧、減少其損傷和壞死的防治尤為重要。長(zhǎng)久以來，醫(yī)學(xué)研究人員一直在尋找一種安全、可靠的藥物。目前國內(nèi)外關(guān)于鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合胞二磷膽堿對(duì)HIE新生兒臨床癥狀、血清趨化素及NBNA評(píng)分的研究鮮有報(bào)道[4-5]。為此，本研究采用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合胞二磷膽堿治療HIE，探討其對(duì)新生兒臨床癥狀、血清趨化素及NBNA評(píng)分的影響，為臨床治療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月-2018年10月就診于本院的HIE患兒126例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）HIE診斷參照均中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)新生兒學(xué)組制定的2005年版HIE相關(guān)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且患兒均為足月兒;（2）均經(jīng)臨床和影像學(xué)綜合確診為HIE。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有自身免疫性疾病、免疫缺陷性疾病;（2）伴有宮內(nèi)感染、先天畸形、先天性心臟病及孕后期出現(xiàn)明顯的低鈣血癥母親所生的新生兒;（3）存在顱內(nèi)出血及代謝性疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為對(duì)照組63例和研究組63例?；純杭覍倬榍易栽负炗喼橥鈺?，已獲取醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 患兒入院后均給予控制驚厥、減輕顱內(nèi)壓、維持血糖、糾正低血壓、維持電解質(zhì)、水平衡等綜合對(duì)癥支持治療。（1）對(duì)照組使用胞二磷膽堿注射液（生產(chǎn)廠家：吉林百年漢克制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H22026207，規(guī)格：2 mL︰0.1 g）1 mL注入到10%葡萄糖注射液30 mL中稀釋靜滴，1次/d。（2）研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子[生產(chǎn)廠家：武漢海特生物制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20060051，規(guī)格：20 μg（≥9 000 AU）/支]，用2 mL注射用水溶解，肌肉注射，1次/d，每日20 μg（一瓶）。兩組均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組患兒治療后臨床癥狀改善時(shí)間：觀察患兒意識(shí)狀態(tài)、四肢肌張力、反射恢復(fù)、驚厥改善正常所需要的時(shí)間。（2）比較兩組患兒治療前后血清趨化素及新生兒神經(jīng)行為評(píng)分（NBNA評(píng)分）：治療前后分別采集患兒清晨空腹肘靜脈血5 mL，3 000 r/min低速離心10 min，分離血清，取出溶血標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清趨化素。血清趨化素ELISA試劑盒購自北京愛迪博生物科技有限公司，檢測(cè)步驟按試劑盒說明書進(jìn)行;采用NBNA評(píng)分比較兩組患兒治療前后神經(jīng)行為功能，總分為40分，評(píng)分越高代表神經(jīng)行為功能越好[7]。（3）比較兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況：嚴(yán)格觀察記錄兩組治療期間有無出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、惡心、局部疼痛等不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 入院時(shí)兩組患兒性別、胎齡、出生體重、病程程度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組患兒治療后臨床癥狀改善時(shí)間比較 治療后，研究組患兒的意識(shí)狀態(tài)、肌張力、反射恢復(fù)時(shí)間以及驚厥改善時(shí)間均短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患兒治療前后血清趨化素及NBNA評(píng)分比較 治療前，兩組患兒的血清趨化素及NBNA評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組血清趨化素水平明顯低于對(duì)照組，NBNA評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療過程中，研究組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率為3.17%，明顯低于對(duì)照組的20.63%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=9.157，P=0.002）。見表4。

3 討論

HIE為分娩時(shí)常見的并發(fā)癥之一，臨床可出現(xiàn)一系列的腦病表現(xiàn)。其可導(dǎo)致患兒體內(nèi)臟器因缺血缺氧而發(fā)生臟器功能衰竭，對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育及生命安全均可造成嚴(yán)重的影響[8]。該病目前無特效治療方法，應(yīng)著力預(yù)防胎兒宮內(nèi)窘迫。并提高新生兒窒息復(fù)蘇水平。在分娩過程中要嚴(yán)密監(jiān)護(hù)胎兒心率，及早發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)窘迫，選擇最佳方式盡快結(jié)束分娩。生后窒息的新生兒，應(yīng)爭(zhēng)分奪秒地建立有效呼吸和完善的循環(huán)功能，盡量減少生后缺氧對(duì)腦細(xì)胞的損傷。窒息復(fù)蘇后的新生兒要密切觀察神經(jīng)癥狀和監(jiān)護(hù)各項(xiàng)生命體征，一旦發(fā)現(xiàn)有異常神經(jīng)癥狀如意識(shí)障礙、肢體張力減弱以及原始反射不易引出，便應(yīng)考慮本病的診斷，及早給予治療，這樣可有效降低或避免因神經(jīng)元不可逆損傷引起的各類神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生，對(duì)改善患兒生活質(zhì)量具有重大意義[9-10]。

眾多學(xué)者發(fā)現(xiàn)，脂肪組織是人體最重要的內(nèi)分泌器官之一，合成和分泌多種脂肪因子[3]。而血清趨化素就是新近發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細(xì)胞因子，在免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝中都有一定作用[11]。文獻(xiàn)[12-13]表明血清趨化素血清濃度的變化與多種代謝和炎癥性疾病相關(guān)，包括糖尿病、高血壓甚至心血管疾病等。近年來對(duì)血清趨化素的研究才剛剛得到關(guān)注，關(guān)于其各種生物學(xué)作用的研究正在逐步深入[14]。血清趨化素最初被認(rèn)為是一種趨化因子，趨化未成熟的樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，在炎癥介導(dǎo)方面有重要作用，之后的研究則證實(shí)脂肪因子參與體內(nèi)氧化應(yīng)激、缺血再灌注損傷等反應(yīng)都是HIE的重要病理機(jī)制。現(xiàn)已證明，在腦損傷條件下，體內(nèi)脂肪可大量分泌血清趨化素入血，調(diào)控炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，并與神經(jīng)功能損傷密切相關(guān)，可見血清趨化素可能在神經(jīng)功能損傷的發(fā)生中起重要作用[15]。值得注意的是，如今對(duì)于HIE的診治，在常規(guī)的治療基礎(chǔ)上，其他治療方法或者藥物也是有一定必要的[16]。

現(xiàn)階段臨床治療多采用綜合療法，胞二磷膽堿其化學(xué)成分是膽堿胞嘧啶核苷二磷酸酯的單鈉鹽，用于治療顱腦損傷或腦血管意外所引起的神經(jīng)系統(tǒng)的后遺癥，對(duì)促進(jìn)大腦功能恢復(fù)，促進(jìn)蘇醒有一定作用。此外，該藥能提高腦細(xì)胞線粒體呼吸功能，使氧化磷酸化能力和攝氧量明顯提高，有改善腦代謝的作用[17]。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子是提取小鼠領(lǐng)下腺的一種神經(jīng)生長(zhǎng)因子，具有營(yíng)養(yǎng)中樞及周圍神經(jīng)源，促進(jìn)其生長(zhǎng)、發(fā)育及修復(fù)再生的作用[18]。研究發(fā)現(xiàn)，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子及胞二磷膽堿均已廣泛應(yīng)用于臨床，被證實(shí)在降低顱內(nèi)壓、消除腦水腫、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等方面具有顯著療效[19-20]。本研究結(jié)果顯示：治療后，研究組患兒意識(shí)狀態(tài)、肌張力、反射恢復(fù)時(shí)間以及驚厥改善時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。表明鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合胞二磷膽堿治療，可明顯縮短患兒臨床癥狀改善時(shí)間，減輕HIE患兒腦損傷程度，加快神經(jīng)細(xì)胞的損傷修復(fù);治療后，研究組患兒血清趨化素水平顯著低于對(duì)照組，NBNA評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;此外，研究組患兒出現(xiàn)的發(fā)熱、皮疹、惡心、局部疼痛總發(fā)生率為3.17%，明顯低于對(duì)照組的20.63%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。由上述結(jié)果可知，二者聯(lián)合使用對(duì)HIE患兒不僅能有效改善神經(jīng)行為，還可降低不良反應(yīng)發(fā)生率，可能與血清趨化素水平降低作用有關(guān)。

綜上所述，以鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合胞二磷膽堿治療HIE新生兒可獲得理想效果，緩解其臨床癥狀，抑制損傷腦組織產(chǎn)生或釋放血清趨化素等脂肪細(xì)胞因子，并提升患兒神經(jīng)行為，且安全可靠，具有一定的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。

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（收稿日期：2019-07-11） （本文編輯：姬思雨）