川芎清腦顆粒治療偏頭疼的有效性和安全性的Meta分析

陳偉峰

偏頭痛是一種發(fā)病率較高的的神經(jīng)血管功能障礙性疾病，在臨床上，該病表現(xiàn)特征是中重度發(fā)作性、搏動樣頭痛，且發(fā)作前多伴有視覺模糊、閃光、肢體麻木等癥狀[1]。偏頭痛的病因可能與遺傳，內(nèi)分泌和代謝等因素有關(guān)，具體發(fā)病機制仍無法完全闡明[2]。臨床上，西醫(yī)以鈣離子拮抗劑作為一線用藥，如鹽酸氟桂利嗪膠囊，西比靈膠囊等為主[3]，而中醫(yī)治療則以祛風(fēng)勝濕、活血止痛為原則，如川芎清腦顆粒等[4]。但是，由于該病病程較長，長期影響患者的日常生活質(zhì)量，給患者的身體和心理造成了嚴(yán)重的危害[5]。

川芎清腦顆粒處方來源于明代龔?fù)①t所著《壽世保元》中的“清上蠲痛湯”，是中醫(yī)經(jīng)典名方品種；其主要組成為川芎、當(dāng)歸、防風(fēng)、白芷、羌活、獨活等14味中藥。功能主治為祛風(fēng)勝濕，活血止痛；臨床上用于治療風(fēng)濕蒙蔽，瘀血阻滯引起的偏頭痛[6]。

經(jīng)過檢索，目前已有多項臨床研究報道川芎清腦顆粒聯(lián)合常規(guī)西藥治療偏頭痛且顯示了較好的臨床療效。但前期由于各樣本研究量較小[7-17]，無法為臨床提供有意義的參考依據(jù)，同時也未檢索到利用Meta分析綜合評價的報道。因此，本研究采用Meta分析方法，系統(tǒng)評價了川芎清腦顆粒聯(lián)合常規(guī)西藥治療偏頭痛的療效，以為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和SCIFINDER。中文檢索詞為“川芎清腦顆?！焙汀捌^痛”，采用組合關(guān)鍵詞和主題詞的檢索形式，限定條件為臨床治療相關(guān)的RCT；英文檢索主題詞為“Chuanxiong Qingnao Granules” and “Migraine”，限定條件為RCT。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2019年7月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究類型：已經(jīng)公開發(fā)表隨機對照試驗(RCT)，不限定盲法及具體的分配隱藏方法，發(fā)表語種限定為中文和英文。(2)研究對象：所有患者均依據(jù)病史及診斷等確定符合國際頭痛協(xié)會制定的偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[18]，確診為偏頭痛的患者，年齡、性別及病程均不限。(3)干預(yù)措施：對照組患者采用常規(guī)治療(如鹽酸氟桂利嗪膠囊，西比靈膠囊等)，試驗組患者在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用川芎清腦顆粒[19，20]，2組患者的治療周期、用量、療程、給藥途徑等均不限。(4)結(jié)局指標(biāo)：①總有效率；②治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)變化情況，包括全血黏度高切、全血黏度低切、全血黏度、纖維蛋白原；③治療前后VAS評分；④不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①研究數(shù)據(jù)不完整，只有摘要的會議論文，臨床為單盲設(shè)計的研究。②患者合并使用治療其他疾病藥物的隨機對照RCT。③資料提取存在困難的。④對照組或治療組給藥與干預(yù)措施未完全一致的患者，如對照組使用正天丸等。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)痊愈：治療后頭疼及伴隨癥狀消失；有效：疼痛強度至少減輕2級，伴隨癥狀明顯減輕，具體表現(xiàn)為發(fā)作次數(shù)或疼痛持續(xù)時間至少減少2/3以上；無效：疼痛強度減輕≤1級，具體表現(xiàn)為疼痛持續(xù)時間縮短≤1/3。其中總有效率=(痊愈例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%；

1.5 資料提取首先對納入的文獻(xiàn)按照標(biāo)準(zhǔn)要求進行二次篩查，然后對篩查后的文獻(xiàn)進行數(shù)據(jù)信息的提取。需要注意的是，對所有納入的結(jié)果數(shù)據(jù)均采用2位研究員分別獨立閱讀，交叉核對，當(dāng)遇到意見結(jié)果不一致時，按照要求增加第3位研究員參與協(xié)商、解決分歧。

1.6 質(zhì)量評價采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0制定的評價指標(biāo)要求，對全面提取的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)信息進行偏倚風(fēng)險評價：①隨機分配方法；②分配隱藏；③盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。最終根據(jù)綜合結(jié)果評價指標(biāo)，其中每個指標(biāo)包含3個等級，即“低”“高”和“不確定”。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法采用Rev Man 5.3統(tǒng)計分析軟件，其中采用優(yōu)勢比(OR)分析計數(shù)資料，而采用均數(shù)差(MD)分析計量資料；依據(jù)95%置信區(qū)間(CI)評價分析后的P值和I2值，采用χ2檢驗進行異質(zhì)性分析，其中異質(zhì)性好時，P>0.1，I2<50%，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；而異質(zhì)性不好時，P≤0.1，I2≥50%，采用隨機效應(yīng)模型分析，但需要進一步分析異質(zhì)性來源的原因；若無法找尋異質(zhì)性來源時，則僅進行描述性分析。若納入研究足夠多(n≥9)時，可運用漏斗圖來進一步分析觀察發(fā)表偏倚是否存在。P≤0.05表示結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息按照組合檢索策略，總計檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)147篇，然后，依據(jù)制定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，逐級篩選，最終獲得11篇(項)RCT，總計患者1099例[7-17]。具體篩選流程見圖1。納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)基本信息

注：①總有效率；②治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)變化情況，包括全血黏度高切，全血黏度低切，全血黏度，纖維蛋白原；③治療前后VAS評分；④不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果在納入的11項研究中，均為RCTs，且所有納入研究的2組實驗，基線資料無統(tǒng)計學(xué)差異，其中9項RCTs[7-10,12,14-17]明確使用了隨機，2項RCTs[14,16]描述了具體的隨機方法，且均為隨機數(shù)字表法，但所有RCTs均未描述具體的分配隱藏、盲法。其中具體的質(zhì)量評價結(jié)果見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率11項研究均(1099例患者)報道了總有效率數(shù)據(jù)[7-17]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.99,I2=0，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta結(jié)果顯示，OR值及95%置信區(qū)間為[OR=3.36,95%CI(2.33,4.84)]，P<0.00001，證明試驗組患者總有效率顯著高于對照組，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖3。

2.3.2 血液流變學(xué)指標(biāo)下降情況11項研究中，僅有3項研究(307例患者)報道了血液流變學(xué)指標(biāo)下降情況[11-13]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.08,I2=40%，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta結(jié)果顯示，OR值及95%置信區(qū)間為[OR=-0.59,95%CI(-0.73,-0.46)]，P<0.00001，證明試驗組患者血液流變學(xué)指標(biāo)下降情況顯著高于對照組，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖4。

圖4 血液流變學(xué)指標(biāo)下降情況的Meta分析結(jié)果

2.3.3VAS評分下降情況11項研究中，僅有3項研究(356例)報道了VAS評分的變化情況[14,16,17]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.0002,I2=89%，采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta結(jié)果顯示，OR值及95%置信區(qū)間為[OR=-1.59,95%CI(-2.10,-1.09)]，P<0.00001，證明試驗組患者VAS評分下降情況顯著高于對照組，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義，分析存在的異質(zhì)性原因，可能與不同文獻(xiàn)VAS評分的臨床評價標(biāo)準(zhǔn)和主觀因素等有關(guān)。見圖5。

圖5 VAS評分下降情況的Meta分析結(jié)果

2.3.4 不良反應(yīng)5項研究(538例)報道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況[8-10,12,17]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=1.00,I2=0%，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta結(jié)果顯示，OR值及95%置信區(qū)間為[OR=0.59,95%CI(0.24,1.45)]，P值為0.25，證明試驗組患者不良反應(yīng)情況與對照組相比，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖6。

圖6 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

2.3.5 發(fā)表偏倚其中總有效率的報道數(shù)據(jù)較多，繪制倒漏斗圖分析偏倚風(fēng)險。分析結(jié)果顯示，11篇文獻(xiàn)雖分布于錐形中，但未能呈現(xiàn)左右對稱性分布，說明納入的文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚分析，但不影響合并分析結(jié)果。見圖7。

圖7 總有效率的倒漏斗圖

3 討論

3.1 有效性討論川芎清腦顆粒處方來源于明代龔?fù)①t所著《壽世保元》中的“清上蠲痛湯”，方中川芎為君藥，功能為行氣活血、祛風(fēng)止痛；當(dāng)歸、白芷、防風(fēng)3味為臣藥，功能為祛風(fēng)解痙，活血止痛。同時，現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，川芎清腦顆粒中的川芎對鈣內(nèi)流有雙向調(diào)節(jié)作用，可提高血小板內(nèi)cAMP水平，抑制TXA2合成酶的活性[23]，而白芷可以穩(wěn)定血漿中5-HT水平，抑制血小板的聚集[24]。Meta分析研究顯示，川芎清腦顆粒聯(lián)合常規(guī)西藥治療偏頭疼，能顯著提高臨床總有效率，降低患者的血液流變學(xué)黏度指標(biāo)和VAS評分。

3.2 安全性討論納入的11篇文獻(xiàn)中，僅有5篇報道了不良反應(yīng)發(fā)生的情況，經(jīng)過meta分析顯示，試驗組與對照組相比，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，故本品種的安全性仍需要進一步積累數(shù)據(jù)加以驗證。

3.3 不足與展望本研究尚存在一定的局限性，①納入研究的的都是中文文獻(xiàn)，質(zhì)量不高；②納入的文獻(xiàn)均為陽性結(jié)果，未見陰性結(jié)果的臨床試驗報告，可能容易過高評價其真實治療效果，導(dǎo)致發(fā)表性偏倚的產(chǎn)生；③VAS評分受到主觀因素影響較大；④納入的研究均未對分配隱藏，具體的盲法做描述，可能存在一定的選擇性偏倚。建議在將來開展川芎清腦顆粒聯(lián)合常規(guī)西藥治療偏頭疼的安全性及有效性臨床試驗評價時，要重視隨機方法、分配隱藏、盲法實施等臨床研究方法學(xué)的應(yīng)用以及臨床報告書寫的規(guī)范性，期待大樣本、多中心、前瞻性的臨床研究驗證上述結(jié)論，特別是安全性評價，以進一步推進臨床循證證據(jù)。本研究初步證實了川芎清腦顆粒聯(lián)合常規(guī)西藥治療偏頭疼具有較好的臨床療效，而且能夠降低患者的血液流變學(xué)指標(biāo)和VAS評分，安全性良好。