門診及長(zhǎng)期住院的精神分裂癥患者事件相關(guān)腦電位N400對(duì)照研究

張莉，徐初琛，沈輝

認(rèn)知功能障礙是精神分裂癥主要癥狀之一[1]，其中言語(yǔ)障礙常見(jiàn)且突出；主要體現(xiàn)在語(yǔ)音感知障礙[2]、語(yǔ)義錯(cuò)誤和句法結(jié)構(gòu)障礙[3]方面。長(zhǎng)期住院的精神分裂癥患者社會(huì)功能、生活質(zhì)量以及認(rèn)知功能等方面表現(xiàn)均較差[4]。事件相關(guān)腦電位(ERPs)中與言語(yǔ)認(rèn)知有關(guān)的指標(biāo)N400能夠敏銳的檢測(cè)出語(yǔ)義加工過(guò)程異常[5]，是評(píng)估言語(yǔ)障礙的一種有效的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，本研究采用病例-對(duì)照設(shè)計(jì)，應(yīng)用ERPs 中的N400指標(biāo)評(píng)估長(zhǎng)期住院(住院時(shí)間≥5年[6])及門診隨訪的精神分裂癥患者的言語(yǔ)障礙情況。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 精神分裂癥患者為2017年3月至2018年9月在上海市精神衛(wèi)生中心門診及住院的精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國(guó)際疾病分類》第10版(ICD-10)中“精神分裂癥”診斷標(biāo)準(zhǔn)；②處于慢性康復(fù)期，病情穩(wěn)定≥1年，陽(yáng)性與陰性癥狀量表(PANSS)<60分，且精神分裂癥總病程≥5年；③規(guī)律服用單一抗精神病藥物利培酮治療≥1年,未合并使用其他抗精神病藥；④住院組為連續(xù)住院≥5年；⑤門診組為從未住院治療，長(zhǎng)期在家生活的門診隨訪患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或其他重大軀體疾??；②精神發(fā)育遲滯；③心境障礙或分裂情感性障礙；④近半年使用過(guò)改良電休克治療者；⑤有聽(tīng)力或視力障礙；⑥嚴(yán)重沖動(dòng)或自殺企圖；⑦妊娠或哺乳期婦女。正常對(duì)照組：同期自愿來(lái)參加本次研究的身體健康人員。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或其他重大軀體疾??；②近3個(gè)月有服藥史；③有精神病史；④一級(jí)親屬中存在精神病史；⑤有聽(tīng)力或視力障礙者；⑥孕婦或哺乳期婦女。入組者或其監(jiān)護(hù)人對(duì)本研究知情同意，簽署知情同意書。

1.2 方法 漢語(yǔ)成語(yǔ)中末尾字匹配與否作為刺激源，刺激源的選擇及操作具體參照陳興時(shí)[7]漢字音、形、義實(shí)驗(yàn)。由于中國(guó)漢字具有字音、字形、字義上的差別，所以本次刺激源主要通過(guò)改變成語(yǔ)末尾字來(lái)形成。若成語(yǔ)末尾字正確，則為匹配的刺激源，若末尾字不正確，則根據(jù)末尾字與正確字的音、形、義差異來(lái)劃分為各種不匹配的情況，如成語(yǔ)“乘風(fēng)破浪”若寫成“乘風(fēng)破艱”，則為異音形似異義。

實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，讓受試者認(rèn)真判斷成語(yǔ)末尾的字是否正確，全程采用電腦按鍵的方式來(lái)記錄受試者的錯(cuò)誤次數(shù)，且采用中國(guó)潤(rùn)杰醫(yī)療儀器公司研制的ERPs儀記錄Cz腦區(qū)腦電情況。ERPs記錄參照國(guó)際10/20系統(tǒng)，記錄電極于Cz，F(xiàn)Pz為接地電極，雙耳(A1+A2)為參考電極，極間電阻小于5 kΩ，濾波為0.53～60 Hz。N400分析時(shí)間定為1 100 ms。對(duì)眼動(dòng)或其他原因引起波幅超過(guò)75 μV的波形予以刪除。

腦電數(shù)據(jù)經(jīng)ERPs儀自動(dòng)計(jì)算和顯示；應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；多組間比較使用單因素方差分析(ANOVA分析)，兩組數(shù)比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 各組一般情況比較 門診患者組：男12例，女11例；年齡26～56歲，平均(42.4±8.7)歲；受教育年限9～15年，平均(11.5±2.2)年；病程6～31年，平均(16.7±7.9)年；PANSS(40.3±7.0)分；均單一服用利培酮，劑量(3.3±1.2) mg/d。住院患者組：男13例，女14例；年齡28～54歲，平均(43.0±6.3)歲；受教育年限9～15年，平均(11.1±1.7)年；病程7～30年，平均(17.3±6.9)年，PANSS(42.2±7.3)分，均單一服用利培酮，劑量(3.0±1.2) mg/d。正常對(duì)照組：男12名，女13名；年齡33～57歲，平均(43.1±6.7)歲；受教育年限9～15，平均(11.3±1.8)年。3組間一般情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩患者組病程、PANSS評(píng)分、藥物劑量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 3組患者在受教育程度上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 各組N400潛伏期比較 與正常對(duì)照組比較，兩患者組同音異形異義的匹配N400潛伏期顯著延遲于對(duì)照組(P均<0.01)；住院患者組異音形似異義匹配、異音異形同義非匹配以及異音異形異義非匹配N400潛伏期顯著延遲(P<0.05或P<0.01)。與門診患者組相比，住院患者組異音異形同義非匹配以及異音異形異義非匹配N400潛伏期顯著延遲(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表1。

2.3 各組N400波幅比較 與正常對(duì)照組相比，兩患者組異音異形同義的匹配、非匹配的N400波幅明顯降低(P<0.05或P<0.01)；住院患者組同音異形異義匹配、同音異形異義非匹配、異音形似異義匹配的N400波幅明顯降低(P<0.05或P<0.01)。與門診患者組相比，住院患者組異音異形同義非匹配N400波幅明顯降低(P<0.01)。見(jiàn)表2。

組別同音異形異義匹配非匹配異音異形異義匹配非匹配異音異形同義匹配非匹配異音異形異義匹配非匹配正常對(duì)照組379.2±35.1420.2±26.8398.2±26.6442.2±33.8365.2±36.8412.2±25.4421.4±27.1447.0±32.2門診患者組399.9±34.2432.2±44.6403.9±28.4443.0±20.7379.2±50.4424.5±25.3429.8±36.1461.9±41.8住院患者組413.5±29.0430.0±40.0416.0±35.8447.0±43.2390.0±48.5456.0±39.3431.2±38.1488.2±41.1F值7.1860.7052.2830.1481.93013.7680.6027.600P值0.0010.4970.1090.8630.1530.0000.5500.001P1值0.0320.2750.5230.9450.2910.1770.3980.187P2值0.0000.3520.0400.6170.0540.0000.3090.000P3值0.1470.8390.1690.6750.4060.0010.8920.019

注：P1：正常對(duì)照組與門診患者組比較；P2：正常對(duì)照組與住院患者組比較；P3：門診患者組與住院患者組比較

組別同音異形異義匹配非匹配異音形似異義匹配非匹配異音異形同義匹配非匹配異音異形異義匹配非匹配正常對(duì)照組8.8±3.98.5±4.08.6±4.513.2±5.39.6±5.210.9±6.76.8±4.49.5±6.0門診患者組6.8±3.66.6±3.76.9±4.310.9±5.87.0±2.87.2±3.26.1±2.98.8±5.0住院患者組6.5±3.85.7±3.95.5±4.410.6±5.55.2±3.44.8±2.85.5±4.17.9±5.3F值2.7723.5613.1091.7008.00711.3080.8130.552P值0.0690.0340.0510.1900.0010.0000.4470.578P1值0.0730.0870.1970.1580.0260.0070.4960.645P2值0.0310.0110.0150.0890.0000.0000.2070.298P3值0.7610.4260.2690.8160.1160.0080.5850.581

注：P1：正常對(duì)照組與門診患者組比較；P2：正常對(duì)照組與住院患者組比較；P3：門診患者組與住院患者組比較

3 討論

言語(yǔ)障礙被認(rèn)為是精神分裂癥的一個(gè)指標(biāo)，精神分裂癥患者在口頭表達(dá)和言語(yǔ)理解上有明顯的障礙。研究提示不論是長(zhǎng)期住院的精神分裂癥患者還是門診隨訪的精神分裂癥患者與健康成人相比N400的潛伏期與波幅均存在明顯的差異；證實(shí)了精神分裂癥患者確實(shí)存在言語(yǔ)障礙。

ERPs中的N400被廣泛應(yīng)用在探測(cè)語(yǔ)義障礙中，尤其是探測(cè)兩個(gè)相關(guān)性的語(yǔ)義概念連接是否存在障礙。當(dāng)將不同于上下文語(yǔ)義的無(wú)關(guān)詞插入語(yǔ)境時(shí)會(huì)誘發(fā)N400的發(fā)生。國(guó)外的研究多集中在使用英語(yǔ)的情況下誘發(fā)的N400，這對(duì)于我國(guó)精神分裂癥患者N400的研究并不適合。所以本實(shí)驗(yàn)采用漢語(yǔ)成語(yǔ)末尾字是否匹配，以及匹配的程度作為刺激源來(lái)探討N400。Niznikiewicz等[8]發(fā)現(xiàn)健康對(duì)照組在語(yǔ)義相關(guān)狀態(tài)下N400的振幅要低于語(yǔ)義非相關(guān)狀態(tài)，本研究結(jié)果與該項(xiàng)結(jié)果一致，提示中文成語(yǔ)的語(yǔ)義匹配也能正確評(píng)估患者的言語(yǔ)障礙。

精神分裂癥患者引起N400的變化國(guó)外研究[9-11]結(jié)果并不一致，研究結(jié)果不一致的主要原因在于研究中使用的語(yǔ)義啟動(dòng)范式不統(tǒng)一。此外，研究對(duì)象病情嚴(yán)重程度、用藥劑量等都影響了研究結(jié)果。本研究提示不論是長(zhǎng)期住院還是門診的精神分裂癥組N400潛伏期在Cz腦區(qū)明顯延遲于健康成人組。這跟Jackson等[12]研究結(jié)果一致。N400潛伏期的延長(zhǎng)提示語(yǔ)義傳播速度的減慢，也就是說(shuō)精神分裂癥患者在自己的語(yǔ)義網(wǎng)絡(luò)中搜索正確詞的速度減慢。

Salisbury等[13]發(fā)現(xiàn)不論所呈現(xiàn)的句子是否荒謬，與健康對(duì)照組相比，精神分裂癥患者N400的波幅更大。Ryu等[14]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者對(duì)于非匹配詞的N400波幅減小。本研究提示精神分裂癥患者N400波幅在異音異形同義的匹配、非匹配指標(biāo)上明顯偏低，與Ryu的研究結(jié)果一致。而之所以出現(xiàn)N400波幅的下降，可能是由于精神分裂癥患者大腦對(duì)信息處理能力下降，對(duì)語(yǔ)意的非預(yù)期性及語(yǔ)意差異的辨別能力差。

關(guān)于門診隨訪及長(zhǎng)期住院精神分裂癥患者認(rèn)知功能是否存在差異，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道很少，這可能與國(guó)外很少有患者長(zhǎng)期住院有關(guān)。Jackson等[12]研究認(rèn)為N400波幅的降低及潛伏期延長(zhǎng)與精神病癥狀加重、社會(huì)功能受損相關(guān)，但是該研究是通過(guò)跨病種研究得出的結(jié)論。國(guó)內(nèi)關(guān)于門診隨訪及長(zhǎng)期住院精神分裂癥患者認(rèn)知功能的研究[15-16]結(jié)論并不一致。本研究排除了疾病嚴(yán)重程度、藥物、病程、年齡對(duì)認(rèn)知的影響，所以在入組精神分裂癥患者時(shí)有選擇性地挑選了長(zhǎng)期住院及門診隨訪的患者。本研究結(jié)果提示住院精神分裂癥與門診精神分裂癥患者相比，在異音異形同義非匹配以及異音異形異義非匹配指標(biāo)上，N400潛伏期明顯延遲，在異音異形同義非匹配指標(biāo)上，N400波幅明顯降低。而這些差異也進(jìn)一步提示住院精神分裂癥患者在言語(yǔ)障礙上較門診精神分裂癥患者而言更加明顯。造成這一差異的原因可能與患者長(zhǎng)期住院缺乏有效的社會(huì)交流溝通、社會(huì)功能下降、思維活躍度降低、言語(yǔ)交流減少等因素有關(guān)。

綜上所述，精神分裂癥患者N400波幅下降、潛伏期延長(zhǎng)，非匹配情況下語(yǔ)義啟動(dòng)效應(yīng)差；提示患者存在言語(yǔ)障礙。但N400異常也出現(xiàn)在其他精神病性障礙的患者中，N400異常不能特異性標(biāo)記精神分裂癥[8]。住院精神分裂癥患者N400表現(xiàn)更差，提示排除疾病嚴(yán)重程度、藥物、病程、年齡等因素的影響，長(zhǎng)期住院的患者其言語(yǔ)功能更差。本研究病例數(shù)偏少，在評(píng)價(jià)住院精神分裂癥與門診精神分裂癥患者N400異常時(shí)并沒(méi)有做認(rèn)知功能(尤其是言語(yǔ)功能)、社會(huì)功能等方面的量表評(píng)估，缺乏了認(rèn)知功能與N400之間關(guān)系的數(shù)據(jù)資料等。將在今后的研究中進(jìn)一步完善。