童年期創(chuàng)傷、神經(jīng)認(rèn)知功能與精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險的研究

竇翊愷，任虹燕，何凌霜，李濤，王強(qiáng)

精神分裂癥是一類臨床表現(xiàn)復(fù)雜、存在幻覺、妄想、行為和認(rèn)知障礙的重性精神疾病，對個人和社會有深遠(yuǎn)的影響[1]。研究[2-3]顯示其發(fā)病與基因及環(huán)境對大腦發(fā)育的損害有關(guān)。除遺傳風(fēng)險外，眾多的環(huán)境因素在精神分裂癥的發(fā)生中發(fā)揮了重要作用[4]。

在環(huán)境因素中，“童年期創(chuàng)傷”越來越受到重視?！巴昶趧?chuàng)傷”是描述一系列兒童時期嚴(yán)重的不良經(jīng)歷，通常是指在16歲之前，包括家庭貧困、與父母分離(如家庭的破裂)、父母死亡、忽視、虐待(包括情感、軀體和性方面)以及同伴欺凌。大約四分之一的兒童在18歲之前經(jīng)歷過創(chuàng)傷性事件[5]；研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，兒童期創(chuàng)傷與成年后精神病性體驗、甚至精神障礙的發(fā)生密切相關(guān)，除外創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、抑郁癥等環(huán)境因素明確的精神障礙，和精神分裂癥的發(fā)病也有重要的關(guān)聯(lián)，盡管童年期創(chuàng)傷經(jīng)歷對精神分裂癥的影響機(jī)制尚不清楚，且目前的研究[8-9]結(jié)果仍不一致；但多項研究[10]數(shù)據(jù)顯示兒童時期暴露于各種負(fù)性事件會使其患病風(fēng)險增加2～4倍。早在一個世紀(jì)以前精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙就被詳盡的描述過，但在近年來才被系統(tǒng)地研究。目前的多項研究[11]發(fā)現(xiàn)注意力缺陷以及記憶或執(zhí)行功能缺陷在精神分裂癥患者中很常見，此外尚有注意力的持續(xù)問題、工作記憶缺陷和解決問題的困難等也備受關(guān)注。

已有研究表明童年期創(chuàng)傷或認(rèn)知功能缺陷與精神分裂癥存在一定的相關(guān)；但目前還沒有研究系統(tǒng)闡述這三者的明確關(guān)系；本研究探索童年期創(chuàng)傷和神經(jīng)認(rèn)知功能對精神分裂癥發(fā)病的交互效應(yīng)。

1 對象和方法

1.1 對象

患者組：為2014年5月至2018年1月就診于四川大學(xué)華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心門診及住院部的漢族首發(fā)精神分裂癥患者146例；診斷均符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-IV)中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均未經(jīng)過抗精神病藥治療。其中男70例，女76例；年齡：12～49歲，平均(22.06±7.21)歲；受教育年限3～18年，平均(11.60±3.03)年；右利手；韋氏智力測試IQ≥70；排除既往患有腦器質(zhì)性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及嚴(yán)重的內(nèi)分泌或代謝性疾病者；伴DSM-IV軸Ⅰ、Ⅱ其他疾病者(如酒精/物質(zhì)相關(guān)障礙、精神發(fā)育遲滯等)及色盲。

對照組：同期招募的本院職工或社會志愿者141人，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在12～60歲之間；②漢族；③右利手；④自愿參加本研究，并簽署知情同意書。其中男56名，女85名；年齡：14～54歲，平均(23.33±3.33)歲；受教育年限6～23年，平均(15.79±2.63)年。兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；對照組受教育年限明顯高于患者組(P<0.01)。由入組者或其監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.2 方法

對患者組與對照組間各種創(chuàng)傷的暴露情況進(jìn)行分析，尋找患者組與對照組在CANTAB測試中存在顯著差異的神經(jīng)認(rèn)知指標(biāo)，并對存在差異的神經(jīng)認(rèn)知指標(biāo)構(gòu)建中介分析模型，探索神經(jīng)認(rèn)知在童年期創(chuàng)傷與精神分裂癥發(fā)病間的相互作用。

1.2.1 童年期創(chuàng)傷經(jīng)歷評估 采用童年期創(chuàng)傷問卷(CTQ)-簡版(CTQ-SF)[12]，對受試者16歲之前在情感忽視、軀體忽視、情感虐待、軀體虐待及性虐待這5個維度(共28個條目)的暴露情況及其嚴(yán)重程度(每條目均采用Likert 5級評分)進(jìn)行回顧性評估。本研究選取以下判定標(biāo)準(zhǔn)：情感忽視≥10分，軀體忽視≥9分，情感虐待≥9分，軀體虐待≥8分，性虐待≥6分；符合上述條件即判定為暴露于相關(guān)類型的創(chuàng)傷。無任何創(chuàng)傷者則記為“0”；有上述5種創(chuàng)傷中的任何一種者記為“1”。 采用全或無的Joint Modeling Imputation方法[13]對童年期創(chuàng)傷隨機(jī)缺失數(shù)據(jù)的缺失值填補。

1.2.2 神經(jīng)認(rèn)知功能評估 選取計算機(jī)自動化成套劍橋神經(jīng)認(rèn)知測試CANTAB)[14]中的快速視覺信息處理(RVP)、圖形識別記憶(PRM)、延遲匹配(DMS)、空間工作記憶(SWM)、內(nèi)外空間成套變換(IED)、劍橋袋球(SOC)6個測試；由培訓(xùn)合格的?？漆t(yī)生進(jìn)行評估，評估者不知道受試者童年期創(chuàng)傷狀況。采用隨機(jī)森林(RF)方法[15]補全在CANTAB測試過程中由于客觀原因產(chǎn)生的缺失值。

2 結(jié)果

2.1 兩組CTQ-SF結(jié)果比較

患者組除軀體虐待外的其他4個維度創(chuàng)傷構(gòu)成比顯著高于對照組，其中情感虐待、情感忽視、軀體忽視這3個維度的創(chuàng)傷兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 兩組CTQ-SF結(jié)果比較(例數(shù))

2.2 兩組神經(jīng)認(rèn)知功能的分析

以精神分裂癥發(fā)病情況作為自變量，神經(jīng)認(rèn)知功能測試結(jié)果作為因變量，并將年齡、性別、受教育年限作為協(xié)變量進(jìn)行多元回歸分析。經(jīng)過Bonferroni 多重比較的矯正，患者組延遲匹配(DMS)、內(nèi)外空間成套變換(IED)、快速視覺信息處理(RVP)、劍橋袋球(SOC)、空間工作記憶(SWM)中有38個神經(jīng)認(rèn)知功能測驗結(jié)果顯著差于對照組。見表2。

CANTAB回歸系數(shù)(β)標(biāo)準(zhǔn)誤t值P值延遲匹配 上一次正確本次錯誤的概率-0.11930120.014804-8.0581.70×10-14*** 上一次錯誤本次錯誤的概率-0.1361270.019330-7.1421.30×10-11*** 第一次選擇便正確的個數(shù)4.713560.5612508.3981.66×10-15*** 選擇正確的個數(shù)(所有延遲)4.492160.5069108.862<2×10-16*** 選擇正確的個數(shù)(0 ms延遲)1.397930.4911606.8953.05×10-11*** 選擇正確的個數(shù)(4 000 ms延遲)1.303040.2004906.4993.23×10-10*** 選擇正確的個數(shù)(1 200 ms延遲)1.791190.5725607.5784.11×10-13*** 正確個數(shù)所占百分比12.146741.3656008.895<2×10-16*** 正確個數(shù)百分比(所有延遲)15.29871.6590009.222<2×10-16*** 正確個數(shù)百分比(0 ms延遲)14.24861.9949007.1436.60×10-12*** 正確個數(shù)百分比(4 000 ms延遲)13.36711.9838006.7387.86×10-11*** 正確個數(shù)百分比(1 200 ms延遲)18.24862.3523007.7581.27×10-13***內(nèi)外空間成套變換 外圍轉(zhuǎn)換前錯誤數(shù)-5.024841.209780-4.1544.24×10-5*** 總錯誤數(shù)-8.77361.808900-4.8501.96×10-6*** 總錯誤數(shù)(調(diào)整后)-22.97274.822800-4.7632.93×10-6*** 模塊四錯誤數(shù)-2.503240.591030-4.2353.01×10-5*** 模塊五錯誤數(shù)-2.831980.668210-4.2382.98×10-5*** 所有嘗試階段所做試驗的總和-12.7313.243600-3.9251.07×10-4*** 所有嘗試階段所做試驗的總和(調(diào)整后)-41.12928.550800-4.8102.36×10-6***快速視覺信息處理 點擊總次數(shù)3.824420.7184105.3231.96×10-7*** 模塊六點擊總次數(shù)1.421870.2858004.9751.09×10-6*** 模塊7點擊總次數(shù)1.493740.2797605.3391.87×10-7*** 時間窗內(nèi),錯過目標(biāo)序列的總數(shù)-4.233090.707700-5.9826.11×10-9*** 模塊五錯過目標(biāo)序列總數(shù)-1.045670.278550-3.7542.08×10-4*** 模塊六錯過目標(biāo)序列總數(shù)-1.553250.283200-5.4858.63×10-8*** 模塊七錯過目標(biāo)序列總數(shù)-1.577720.300810-5.2452.92×10-7*** 模塊七命中率0.16501720.3220725.1245.30×10-7*** 延遲平均數(shù)-65.724717.598900-3.7352.25×10-4***劍橋袋球 4步任務(wù)時平均移動步數(shù)-0.5910670.163514-3.6153.51×10-4*** 5步任務(wù)時平均移動步數(shù)-1.1352690.235152-4.8282.18×10-6*** 以最小步數(shù)解決問題的個數(shù)1.708820.2817506.0653.84×10-9*** 3步任務(wù)時以最小步數(shù)解決問題的個數(shù)0.3174590.0874403.6313.31×10-4***空間工作記憶 再次打開之前已經(jīng)取出的箱子-21.9192.878100-7.6163.20×10-13*** 4個箱子時最后一步前反應(yīng)的時間-3490.79676.490000-5.1604.42×10-7*** 6個箱子時最后一步前反應(yīng)的時間-6552.1241259.150000-5.2043.57×10-7*** 8個箱子時最后一步前反應(yīng)的時間-9932.272280.320000-4.3561.81×10-5*** 策略性-3.273430.843340-3.8811.27×10-4*** 總錯誤數(shù)-22.81992.978900-7.6603.20×10-13***

注：***P<0.001

2.3 中介分析結(jié)果

我們選取神經(jīng)認(rèn)知測試結(jié)果作為中介變量，分析不同種類童年期創(chuàng)傷與神經(jīng)認(rèn)知測試結(jié)果間的相關(guān)性以及神經(jīng)認(rèn)知測試結(jié)果與精神分裂癥發(fā)病間的相關(guān)性。通過中介分析計算，我們發(fā)現(xiàn)了27個有統(tǒng)計學(xué)顯著性的結(jié)果，神經(jīng)認(rèn)知測試相關(guān)指標(biāo)在情感虐待與精神分裂癥發(fā)病中的平均因果中介效應(yīng)為0.0054～0.0078、情感忽視中為0.0035～0.0107、軀體忽視中為0.0060～0.0147、性虐待中為0.0162(P均<0.001)，該結(jié)果能夠通過Bonferroni多重比較校正。童年期創(chuàng)傷主要通過影響測試識別記憶、持續(xù)注意和執(zhí)行功能的范式(DMS和RVP)來介導(dǎo)對精神分裂癥的發(fā)病。其中主要的10個結(jié)果集中在神經(jīng)認(rèn)知范式RVP測試的2個指標(biāo)：點擊總次數(shù)與時間窗內(nèi)錯過目標(biāo)序列總數(shù)，以及神經(jīng)認(rèn)知范式DMS測試中3個指標(biāo)：第一次選擇便正確的個數(shù)、正確個數(shù)所占百分比及上一次錯誤本次錯誤的概率。見圖1。

3 討論

本研究中患者組與對照組在四種童年期創(chuàng)傷的比率上存在統(tǒng)計學(xué)差異。國內(nèi)Xie P等[16]對華南地區(qū)精神分裂癥患者童年期創(chuàng)傷情況的研究發(fā)現(xiàn)，在情感虐待、情感忽視、軀體忽視、性虐待上精神分裂癥患者與健康對照間的構(gòu)成比存在差異，這一結(jié)果與本研究的發(fā)現(xiàn)相一致。但Huang ZH等[17]對廣州地區(qū)的精神分裂癥患者童年期創(chuàng)傷的相關(guān)研究卻顯示僅在情感虐待分?jǐn)?shù)及情感忽視分?jǐn)?shù)上發(fā)現(xiàn)患者組與對照組存在差異。分析結(jié)果不一致的原因，可能由于樣本量的差異和混雜因素的控制情況不同，也可能與各種研究選取界定創(chuàng)傷暴露的分界值不同有關(guān)。盡管各研究的結(jié)果存在差異，但國內(nèi)外研究較為一致的認(rèn)為提出：精神分裂癥患者與對照組相比童年期創(chuàng)傷的暴露情況更嚴(yán)重。

圖1童年期創(chuàng)傷與精神分裂癥發(fā)病的神經(jīng)認(rèn)知中介模型主要結(jié)果

注：圖1(1)～(2)為情感虐待與精神分裂癥發(fā)病中起中介作用的4個指標(biāo)中的2個主要神經(jīng)認(rèn)知指標(biāo)；圖1(3)～(6)為情感忽視與精神分裂癥發(fā)病中起中介作用的13個指標(biāo)中的2個主要神經(jīng)認(rèn)知指標(biāo)；圖1(7)～(9)為軀體忽視與精神分裂癥發(fā)病中起中介作用的的9個指標(biāo)中的2個主要神經(jīng)認(rèn)知指標(biāo)；圖1(10)為性虐待與精神分裂癥發(fā)病中起中介作用的1個神經(jīng)認(rèn)知指標(biāo)。 *P<0.05;**P<0.01;***P<0.001

既往研究[18]顯示，在精神分裂癥患者中認(rèn)知功能尤其是神經(jīng)認(rèn)知功能存在損害；在本研究中所有患者均為首發(fā)未用藥者，已最大限度地控制藥物及病程對神經(jīng)認(rèn)知功能評估的影響。結(jié)果顯示，精神分裂癥發(fā)病與持續(xù)注意、識別記憶和以及執(zhí)行功能等神經(jīng)認(rèn)知功能損害存在相關(guān)性。Marie等[14]進(jìn)行的一項關(guān)于使用CANTAB評估精神分裂癥患者神經(jīng)認(rèn)知功能損傷的Meta分析中提出，精神分裂癥患者存在廣泛的神經(jīng)認(rèn)知功能缺陷，包括短期記憶、長期記憶、注意力和執(zhí)行功能等方面。這些結(jié)果與我們的發(fā)現(xiàn)相一致。

童年期虐待和忽視是精神疾病的危險因素。早期的逆境可能導(dǎo)致神經(jīng)/社會認(rèn)知的改變，神經(jīng)認(rèn)知功能的損害構(gòu)成精神分裂癥的病理生理過程[19]。J.Cotter 等[20]認(rèn)為童年期創(chuàng)傷與一系列的神經(jīng)認(rèn)知缺陷有關(guān)，尤其與記憶功能受損有關(guān)。Varese等[8]的一項Meta分析顯示，童年期創(chuàng)傷和精神病之間存在顯著的關(guān)聯(lián)，這表明童年的逆境和創(chuàng)傷增加了精神病的風(fēng)險，其比值比(OR)為2.8。這種對因果關(guān)系的假設(shè)也得到了前瞻性研究的支持，即如果將童年期創(chuàng)傷作為危險因素從人口中剔除，精神病患者的人數(shù)將減少三分之一。這些研究進(jìn)一步支持了童年期創(chuàng)傷對精神分裂癥發(fā)病的影響，而這種影響也被證實部分是通過神經(jīng)認(rèn)知損傷介導(dǎo)的。

本研究選取首發(fā)的精神分裂癥患者進(jìn)行神經(jīng)認(rèn)知功能與童年期創(chuàng)傷的評估，避免了藥物對認(rèn)知功能的影響。此外，該研究除了驗證暴露于童年期創(chuàng)傷經(jīng)歷在精神分裂癥人群中的比例更高這一現(xiàn)象；還首次在中國精神分裂癥的研究中使用了中介分析的方法，證實了童年期創(chuàng)傷經(jīng)歷通過注意維持、工作記憶及執(zhí)行功能這些神經(jīng)認(rèn)知維度來影響精神分裂癥的發(fā)?。粚γ鞔_童年期創(chuàng)傷與精神分裂癥間因果關(guān)系的研究有所推進(jìn)，也為未來深入探索環(huán)境因素對精神分裂癥發(fā)病的病因分析提供了更多的線索。

本研究也存在一定的局限性：①CTQ-SF屬于回顧性問卷，其研究結(jié)果可能存在回顧性偏倚；②本研究作為一個橫斷面研究，其對童年期創(chuàng)傷與精神分裂癥發(fā)病的因果關(guān)系解釋能力有限，在未來的研究中還應(yīng)將縱向研究中做進(jìn)一步驗證；③有證據(jù)[5,10]表明，多重逆境對精神病的患病風(fēng)險或幾率的影響有累積效應(yīng)。不同種類童年的創(chuàng)傷往往是共同發(fā)生。因此今后的研究中還需要考慮到劑量-效應(yīng)關(guān)系對神經(jīng)認(rèn)知及精神精神分裂癥發(fā)病的影響。