N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合無創(chuàng)正壓通氣治療COPD急性發(fā)作的臨床分析

李中祎 張 治 曹 路 譚 沖

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是因空氣污染、吸煙或感染等因素引起的呼吸道非特異性炎癥，其詳細(xì)發(fā)病機(jī)制目前還未完全明確，可能與氣道壁損傷和重塑造成結(jié)構(gòu)和功能異常有關(guān)，隨病情進(jìn)展可引起肺功能減退并影響患者日常生活[1-4]。急性加重期COPD(acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)常因治療不合理或外界因素誘導(dǎo)所致，因呼吸道黏膜炎癥反應(yīng)加重和分泌物增多，患者呼吸困難癥狀加重，嚴(yán)重時可發(fā)生呼吸衰竭甚至危及患者生命安全[5]。以吸氧、抗感染及支氣管擴(kuò)張等為AECOPD基本治療方法，對改善患者呼吸功能，緩解缺氧癥狀和改善預(yù)后均具有積極作用[6-8]。無創(chuàng)正壓通氣(non-invasive positive pressure ventilation, NIPPV)是肺康復(fù)治療重要策略，譚杰等[9]報道顯示用于COPD穩(wěn)定期合并Ⅱ型呼吸衰竭干預(yù)可改善患者肺功能并糾正CO2潴留，有利于控制呼吸困難癥狀并減少COPD急性發(fā)作次數(shù)。N-乙酰半胱氨酸(N- acetylcysteine, NAC)是臨床常用化痰藥物，同時還具有具有良好抗炎、抗氧化以及調(diào)節(jié)機(jī)體代謝等作用，可有效緩解呼吸系統(tǒng)疾病患者癥狀[10-12]。本文對NAC及NIPPV用于AECOPD治療對患者氣道重塑的影響，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取2016年10月至2019年10月我院94例AECOPD患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)治療方案不同分為兩組，其中觀察組53例，男性27例，女性26例，年齡46～75歲，平均(64.37±9.48)歲，COPD病程3～19年，平均為(8.04±1.97)年，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19.2～31.6 kg/m2，平均(23.74±3.05)kg/m2；對照組41例，男性23例，女18例，年齡45～78歲，平均(62.93±9.02)歲，COPD病程4～18年，平均(8.34±2.06)年，BMI)19.2～31.6 kg/m2，平均(23.74±3.05)kg/m2；兩組臨床基本資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合AECOPD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]；②年齡30～80歲；③患者及家屬知曉本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并結(jié)核、腫瘤哮喘等其它呼吸系統(tǒng)疾?。虎诎楦?、腎等器官功能不全；③伴免疫功能缺陷或此前3個月內(nèi)應(yīng)用免疫抑制劑者；④伴精神疾病或認(rèn)知功能障礙；⑤合并其它全身性疾病負(fù)擔(dān)。

二、研究方法

兩組入院后完善相關(guān)檢查，明確診斷和病情嚴(yán)重程度，積極監(jiān)測生命體征并給予激素、抗生素和支氣管擴(kuò)張劑等基礎(chǔ)治療，同時應(yīng)用Flexo ST 30型BiPAP無創(chuàng)呼吸機(jī)(美國Curative公司)進(jìn)行NIPPV治療，參數(shù)設(shè)置為呼吸頻率12～18次/min，維持血氧飽和度(SpO2)≥90%，呼氣壓(EPAP)0.39～0.78 kPa，吸氣壓(IPAP)0.98～2.94 kPa，均以患者最大耐受能力為限，每日治療1次，每次3～4 h，其余時間均常規(guī)給予吸氧治療，觀察組患者在此基礎(chǔ)上另給予NAC(ZAMBON S.p.A，注冊證號:H20150548，3 ml ︰0.3 g)3 ml霧化吸入，兩組療程均為14 d，觀察組兩組治療效果及氣道重塑情況。

三、觀察指標(biāo)

①臨床療效：根據(jù)患者癥狀體征和實驗室檢查結(jié)果進(jìn)行評估[14]，其中顯效為體咳嗽、咳痰及胸悶等癥狀消失，肺功能明顯改善且動脈血氣指標(biāo)恢復(fù)正常；有效為各項癥狀明顯減輕，肺功能以及動脈血氣指標(biāo)獲得好轉(zhuǎn)；無效為未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)，有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)；②肺功能：采用意大利COSMED公司生產(chǎn)的QuarkPFT4肺功能儀檢測兩組治療前和治療14 d第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占預(yù)計值的百分比(FEV1%)和FEV1與肺活量比值(FEV1/FVC)；③動脈血氣：采用美國IL公司生產(chǎn)的GEM Premier 3000血氣分析儀測量兩組治療前和治療14 d動脈血pH、血氧飽和度(SpO2)及CO2分壓(PaCO2)；④炎癥因子：采集兩組治療前和治療14 d空腹外周靜脈血5 ml，以3 000 r/min離心10 min后取上清備用，采用ELISA法檢測血清轉(zhuǎn)化生長因子β1(transformed growth factor-β1, TGF-β1)、基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase-2, MMP-2)及金屬蛋白酶組織抑制劑2(tissueinhibitor of metalloproteinases-2, TIMP-2)水平；⑤氣道重塑：分別于兩組治療前和治療14 d采用CT檢測氣道壁厚度(T)、氣道壁面積(WA)和氣道壁面積占總橫截面積百分比(WA%)，每項指標(biāo)均于氣管隆突上、下1 cm、右肺靜脈以及右側(cè)膈肌上進(jìn)行測量并取平均值。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組臨床療效比較

觀察組治療后顯效35例，有效14例，無效4例，有效率為92.45%，對照組顯小21例，有效13例，無效7例，有效率為82.93%，兩組臨床療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

二、兩組治療前后肺功能比較

治療14 d，兩組FEV1、FEV1%和FEV1/FVC明顯升高(P<0.05)，且觀察組FEV1、FEV1%和FEV1/FVC高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

三、兩組治療前后動脈血氣指標(biāo)比較

治療14 d，兩組pH和SpO2明顯升高(P<0.05)，PaCO2明顯降低(P<0.05)，且觀察組pH和SpO2高于對照組，PaCO2低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

四、兩組治療前后炎癥因子比較

治療14 d，兩組血清TGF-β1、MMP-2和TIMP-2水平明顯降低(P<0.05)，且觀察組血清TGF-β1、MMP-2和TIMP-2水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表1 兩組治療前后肺功能比較

注：與同組治療前相比，aP<0.05

表2 兩組治療前后動脈血氣指標(biāo)比較

注：與同組治療前相比，aP<0.05

表3 兩組治療前后炎癥因子比較

注：與同組治療前相比，aP<0.05

表4 兩組治療前后氣道重塑指標(biāo)比較

注：與同組治療前相比，aP<0.05

五、兩組治療前后氣道重塑指標(biāo)比較

觀察組治療后T、WA及WA%均無明顯變化(P>0.05)，對照組T、WA及WA%明顯升高(P<0.05)，且觀察組T、WA及WA%均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

討 論

隨著環(huán)境污染不斷加重和人口老齡化，COPD發(fā)病率和病死率不斷攀升，現(xiàn)已成為世界范圍內(nèi)重要公共衛(wèi)生問題，其中我國為主要高發(fā)地區(qū)之一，文獻(xiàn)報道40歲以上人群患病率達(dá)8.2%，且每年分別約500～1 000萬和100萬患者因此發(fā)生殘疾或死亡，給患者、家庭和社會均帶來沉重負(fù)擔(dān)[14-16]。由于發(fā)病機(jī)制還未完全清楚，COPD現(xiàn)階段尚無根治性藥物或手段，穩(wěn)定期患者治療目標(biāo)主要為控制癥狀體征并減少急性發(fā)作，AECOPD則需減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善肺功能并糾正低氧狀態(tài)，以保障患者生命安全[17-18]。

NIPPV通過維持氣道內(nèi)正壓不僅可降低氣道阻力并增加潮氣量，還有利于改善肺組織順應(yīng)性，從而提升通氣/血流比例，用于AECOPD治療可快速糾正機(jī)體低氧狀態(tài)，對減輕肺組織炎癥和水腫具有積極作用，此外還可有效緩解呼吸肌疲勞，預(yù)防或改善呼吸衰竭癥狀，是減少氣管插管和改善預(yù)后的重要措施[19-21]。張媛等[22]采用雙水平無創(chuàng)正壓通氣治療老年AECOPD合并Ⅱ型呼吸衰竭顯示可有效改善患者動脈血氣指標(biāo)，提升搶救成功率，且與有創(chuàng)機(jī)械通氣相比并發(fā)癥明顯減少，具有簡便易行和易耐受等優(yōu)勢。本文在常規(guī)治療和NIPPV基礎(chǔ)上對AECOPD患者加用NAC，結(jié)果顯示治療有效率為93.62%，與對照組85.11%相比未見明顯差異，但觀察組肺功能指標(biāo)FEV1、FEV1%及FEV1/FVC和動脈血氣指標(biāo)SpO2、PaCO2改善效果較對照組均存在明顯優(yōu)勢，分析其原因為NAC具有裂解二硫鍵和講解粘蛋白的作用，可有效降低痰液粘稠度并改善纖毛運動功能，從而促進(jìn)痰液排除并維持呼吸道通暢，故聯(lián)合NIPPV治療AECOPD具有協(xié)同作用，提升對肺功能和動脈血氣指標(biāo)改善效果，與韓晶等[23]研究認(rèn)為NAC治療老年COPD穩(wěn)定期患者可有效改善肺功能結(jié)果基本一致。

炎癥反應(yīng)在AECOPD發(fā)生和進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用，朱潔等[24]分析認(rèn)為慢性氣道炎癥可造成氣道重塑，是COPD患者發(fā)生呼吸功能障礙的病理生理基礎(chǔ)，其中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白介素(interleukin, IL)、白三烯B4(leukotrienes B4, LTB4)和TGF-β等炎癥介質(zhì)在COPD級聯(lián)反應(yīng)中占有重要地位，參與炎癥反應(yīng)調(diào)解、氣道黏液分泌和組織損傷修復(fù)等病理生理過程。本文結(jié)果顯示兩組治療后血清TGF-β1、MMP-2和TIMP-2水平明顯降低，且觀察組血清TGF-β1、MMP-2和TIMP-2水平低于對照組，其中TGF-β1是分子量為25kDd的同源雙鏈多肽，不僅在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，作為促纖維化因子同時還可通過WNT/β-鏈蛋白途徑參與COPD病程和氣道重塑。管頻等[25]研究發(fā)現(xiàn)COPD患者肺組織與非COPD人群相比，TGF-β1表達(dá)量顯著升高，且存在明顯氣道重塑特征，因此可以推測TGF-β1是參與COPD患者氣道重塑的重要原因。MMP-2是促進(jìn)氣道細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)講解的關(guān)鍵酶，其表達(dá)水平升高可誘導(dǎo)多種炎癥介質(zhì)向呼吸道管壁內(nèi)浸潤，并引起ECM合成與降解失衡，TIMP-2作為MMP-2特異性抑制劑可有效降低MMP-2活性，但同時也導(dǎo)致ECM降解抑制，造成膠原蛋白和彈性蛋白堆積，可見維持MMP-2/TIMP-2動態(tài)平衡對維持ECM合成與降解平衡，防止肺組織纖維化和氣道重塑具有重要意義。本文結(jié)果顯示NAC聯(lián)合NIPPV治療AECOPD在調(diào)節(jié)TGF-β1、MMP-2和TIMP-2表達(dá)方面也具有明顯優(yōu)勢，可能對抑制氣道重塑進(jìn)程具有積極作用。氣道重塑是反復(fù)損傷引起的氣道壁結(jié)構(gòu)變化，主要包括管壁增厚、上皮纖維化及黏液腺化生等病理改變，可累及中央和外周各級氣道，是導(dǎo)致患者進(jìn)行性氣流受限的主要原因。本文采用CT測量兩組治療前后氣道壁形態(tài)特征顯示，觀察組T、WA及WA%均未見明顯變化，而對照組T、WA及WA%在治療后明顯升高，可見AECOPD患者存在氣道重塑現(xiàn)象，這與呼吸道局部炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷有關(guān)，觀察組T、WA及WA%均明顯低于對照組。提示常規(guī)治療和NIPPV雖然可有效緩解患者癥狀，改善肺功能并糾正機(jī)體缺氧狀態(tài)，但無法控制氣道重塑過程，NAC則對氣道重塑具有明顯抑制效果，這與其具有良好抗炎、抗氧化和調(diào)節(jié)免疫等作用關(guān)系密切。

綜上所述，NAC聯(lián)合NIPPV治療AECOPD具有良好效果，可有效改善患者肺功能和動脈血氣指標(biāo)，同時還可抑制氣道重塑進(jìn)程，對改善患者預(yù)后具有重要意義。