青蒿素類藥物緩解自身免疫病及其機制的研究現(xiàn)狀

謝宜 倪宇雯 朱澤宇 樊衛(wèi)平

【摘要】 近年來研究發(fā)現(xiàn)青蒿素類抗瘧藥物具有免疫抑制及免疫調(diào)節(jié)活性，可以抑制CD4+炎性T細(xì)胞如Th1、Th17，提高免疫抑制細(xì)胞Treg比例，治療自身免疫病，但其具體作用機制尚不十分清楚。自身免疫病大多為慢性或進行性疾病，需要長期用藥。激素類藥物及免疫抑制劑作為治療自身免疫病的傳統(tǒng)藥物，長期使用存在免疫抑制、繼發(fā)感染、代謝紊亂等嚴(yán)重的副作用，因此臨床上迫切需要高效低毒的替代藥物。本文就青蒿素類藥物緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、自身免疫肝炎、IgA腎病和炎癥性腸病等自身免疫病的作用及相關(guān)機制進行綜述。

【關(guān)鍵詞】 青蒿素 自身免疫病 免疫調(diào)節(jié) 免疫抑制

[Abstract] Researches have found that artemisinin-based antimalarial drugs have immunosuppressive and immunoregulatory activities， which can inhibit CD4+ inflammatory T cells such as Th1 and Th17， improve the proportion of immunosuppressive cells Treg， and treat autoimmune diseases， but the mechanism is still unclear. Most autoimmune diseases are chronic or progressive diseases and require long-term medication. Long-term using of hormones or immunosuppressor， the traditional medication， usually arouses serious side effects such as immunosuppression， secondary infection and metabolic disorders. Therefore， it is urgent to replace traditional hormones with new high-efficiency and low-toxicity drugs. In this paper， artemisinin drugs to alleviate rheumatoid arthritis， systemic lupus erythematosus， multiple sclerosis， autoimmune hepatitis， IgA nephropathy， inflammatory bowel disease and other autoimmune diseases and related mechanisms were reviewed.[Key words] Artemisinin Autoimmune diseases Immunoregulation ImmunosuppressionFirst-authors address： Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China

紊亂而導(dǎo)致的多種組織器官受損的慢性疾病。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)全球有3%～5%的人口受各種類型的自身免疫性疾病的影響[1]，主要包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）等。這類疾病通常累及關(guān)節(jié)、肌肉、骨骼等各部位軟組織，如不及時治療，進一步發(fā)展會造成全身器官或系統(tǒng)損害。臨床上常用糖皮質(zhì)激素和改善病情的抗風(fēng)濕藥治療，患者需要長期或終生用藥，盡管控制了疾病活動，但仍有部分患者的病情難以緩解，且長期使用激素及免疫抑制劑會造成代謝紊亂、免疫低下、繼發(fā)感染等副作用。因此，需要挖掘其他潛在療效的生物制劑或新型植物藥制劑，尤其具有免疫調(diào)節(jié)或抑制免疫的抗風(fēng)濕藥物[2]，以緩解病情，降低副作用，提高生活質(zhì)量。自身免疫病的免疫機制被認(rèn)為是淋巴細(xì)胞對靶器官的異常反應(yīng)。即使在中央和外周免疫耐受的嚴(yán)格警戒下，少量潛在的自我反應(yīng)性淋巴細(xì)胞仍然可以“泄漏”到外周，在自身抗原反復(fù)循環(huán)出現(xiàn)時，通過共刺激信號被激活，啟動免疫反應(yīng)[3-4]。幼稚淋巴細(xì)胞可以在各類細(xì)胞因子作用下被激活并分化為不同類型的炎癥細(xì)胞，最終導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，軟組織損傷。

青蒿素（artemisinin，Art）是我國藥學(xué)家從傳統(tǒng)中藥青蒿中利用低溫乙醚提取得到的抗瘧有效成分，在倍半萜內(nèi)酯和雙氧橋的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上（分子式C15H22O5），研究人員提取合成了多種青蒿素衍生物，如雙氫青蒿素、青蒿琥脂等。從水溶性、生物利用度以及藥效等多個方面進行了改良，是目前最廣泛最有效的抗瘧藥物。近年來的對青蒿素類藥物的研究除了抗瘧效果及機制的探索外，對多種自身免疫病療效也取得了快速進展?，F(xiàn)有多項研究發(fā)現(xiàn)青蒿素家族藥物對T細(xì)胞有免疫調(diào)節(jié)作用，早在1993年Yang等[5]研究發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯對骨髓移植后的小鼠具有加速免疫重建的作用，作用機制與T細(xì)胞絲裂原刀蛋白A（ConA）選擇性地促進T細(xì)胞功能類似。本文就青蒿素類藥物緩解自身免疫病及機制的研究做一總結(jié)，以期為后續(xù)深入研究提供參考。

1 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

RA是一種慢性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞的增生與炎細(xì)胞的浸潤，嚴(yán)重時導(dǎo)致滑膜增厚，骨與軟骨組織受損，最后引起關(guān)節(jié)破壞[6]。雙氫青蒿素（dihydroartemisinin，DHA）是青蒿素的衍生物，是青蒿素類藥物在體內(nèi)的主要的活性形式之一。杜成成等[7]研究發(fā)現(xiàn)DHA對大鼠佐劑誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（adjuvant induced arthritis，AIA）和膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（collagen induced arthritis，CIA）均有治療作用，能明顯降低關(guān)節(jié)腫脹及病理學(xué)評分，降低RA大鼠體內(nèi)炎細(xì)胞因子IL-6的水平，用DHA體外處理小鼠巨噬細(xì)胞系RAW264.7 24 h后發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)上清IL-6降低，核內(nèi)NF-κBp65蛋白表達降低，提示DHA改善大鼠類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎可能與抑制NF-κB信號通路有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)DHA能夠通過抑制Akt激酶473位絲氨酸磷酸化及NF-κB的活化誘導(dǎo)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞凋亡，這些研究提示了DHA在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用前景[8]。DC32是一種DAH衍生物，具有較強的免疫抑制特性。有研究表明DC32能通過激活Nrf2/HO-1抗氧化信號通路，增加p62蛋白的轉(zhuǎn)錄，明顯減輕CIA小鼠關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，此外，DC32體外干預(yù)可以促進P62敲低的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞NIH-3T3細(xì)胞Keap1蛋白的降解，上調(diào)HO-1和p62的表達，表明DC32可以通過激活Nrf2/p62/keap1通路緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[9]。另有研究表明，DC32體內(nèi)通過下調(diào)IL-6，抑制Th17細(xì)胞，提高免疫抑制性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）比例，恢復(fù)Treg/Th17平衡，抑制關(guān)節(jié)滑膜炎，減輕CIA小鼠關(guān)節(jié)炎癥狀[10]。青蒿琥酯是青蒿素的半合成衍生物，用于治療瘧疾和其他炎癥性疾病。Feng等[11]研究表明青蒿琥酯可通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路緩解RA大鼠關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，并可體外抑制CIA大鼠的軟骨細(xì)胞增殖，促進細(xì)胞凋亡和自噬。

2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

SLE是一種復(fù)雜的自身免疫病，以抗核抗體為代表的自身抗體的產(chǎn)生、免疫復(fù)合物沉積及多系統(tǒng)損害為特征[12]。近年來研究顯示青蒿素類藥物可以通過不同途徑調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，緩解SLE[13]。髓系來源的抑制性細(xì)胞（myeloid derived suppressor cells，MDSCs）作為免疫抑制細(xì)胞在自身免疫病發(fā)病時降低。張雪芳[14]研究發(fā)現(xiàn)DHA可以通過激活抗氧化相關(guān)的Nrf2/H0-1信號通路延緩MDSCs衰老，改善小鼠狼瘡癥狀。另有研究發(fā)現(xiàn)125 mg/kg和

25 mg/kg的DHA均可抑制BXSB小鼠（雌性C57BL小鼠和雄性SB小鼠雜交后的重組近交品系，為系統(tǒng)性紅斑狼瘡模型鼠）血清抗ds-DNA抗體的生成，降低BXSB小鼠血清中TNF-α水平，明顯改善小鼠系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎的病理狀態(tài)[15]。Liang等[16]研究發(fā)現(xiàn)青蒿素類似物羥氯喹和青蒿素聯(lián)合通過抑制KLF15/NF-κB信號通路降低自身抗體抗體及B淋巴細(xì)胞比例，緩解狼瘡腎炎小鼠。另有研究發(fā)現(xiàn)青蒿素類似物氯喹和奎納克林可降低SLE患者抗DNA抗體及外周血單個核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMCs）中促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-8、IL-6和IFN-α的產(chǎn)生，同時體外用氯喹和奎納克林干預(yù)轉(zhuǎn)染了TLR3、TLR8和TLR9的人胚胎腎（HEK293）細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)細(xì)胞培養(yǎng)上清IL-6降低，且TLR3、TLR8和TLR9三種蛋白表達降低，呈劑量依賴性，表明青蒿素類似物氯喹和奎納克林可以通過抑制TLRs信號通路緩解SLE癥狀[17]。Feng等[18]研究發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯可以調(diào)控巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF），抑制巨噬細(xì)胞遷移并抑制STAT1蛋白的磷酸化緩解患者系統(tǒng)性紅斑狼瘡性動脈粥樣硬化。

3 多發(fā)性硬化

MS是機體神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥性脫髓鞘疾病，屬于CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的一種自身免疫病[19]，小鼠實驗性自身免疫性腦脊髓膜炎（experimental autoimmune meningitis，EAE）是多發(fā)性硬化的經(jīng)典動物模型[20]。甄謹(jǐn)[21]研究發(fā)現(xiàn)青蒿素在體外通過抑制炎癥小體NLRP3的表達，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞炎性因子TNF-α的表達，提高抑炎因子IL-10的表達，同時體外經(jīng)青蒿素預(yù)處理的小膠質(zhì)細(xì)胞與T細(xì)胞共培養(yǎng)時，也明顯升高了Treg細(xì)胞的比例，同時體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)連續(xù)2周30 mg/kg青蒿素腹腔注射增加腦組織浸潤淋巴細(xì)胞中Treg細(xì)胞的比例，緩解EAE癥狀。Khakzad等[22]研究發(fā)現(xiàn)青蒿素腹腔注射可以降低EAE小鼠Th1細(xì)胞比例和促炎細(xì)胞因子IFN-γ的分泌，提高Th2細(xì)胞比例和抑炎細(xì)胞因子IL-4的分泌，使Th1/Th2平衡向Th2移動，緩解小鼠EAE癥狀。另有研究表明青蒿素通過抑制Th1、Th17細(xì)胞，提高Treg細(xì)胞比例，改善小鼠實驗性自身免疫性重癥肌無力的癥狀[23]，具有免疫調(diào)節(jié)作用。馬來酸蒿乙醚胺（SM934）是具有免疫調(diào)節(jié)作用的青蒿素家族水溶性衍生物，Li等[24]研究發(fā)現(xiàn)10 mg/kg SM934，連續(xù)10 d治療EAE小鼠明顯抑制Th1、Th17細(xì)胞，促進Treg細(xì)胞分化;降低IL-2、IFN-γ、IL-17和IL-6分泌，升高IL-10和TGF-β水平，有效改善小鼠EAE癥狀。

4 自身免疫肝炎

自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis，AIH）是CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，其特點是淋巴細(xì)胞浸潤及自身抗體產(chǎn)生和肝纖維化[25]。Zhao等[26]研究發(fā)現(xiàn)抗瘧藥青蒿琥酯通過抑制ERK/JNK/p38炎癥信號通路抑制ConA誘導(dǎo)的AIH小鼠促炎因子IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17的分泌，促進抑炎因子IL-10的分泌，有效緩解小鼠AIH癥狀。

5 IgA腎病

IgA腎?。↖gA nephropathy，IgAN）是以系膜增生及系膜區(qū)顯著彌漫的IgA沉積為病理特征的自身免疫性腎病[27]。Bai等[28]研究發(fā)現(xiàn)青蒿素-羥氯喹聯(lián)合治療IgA腎病大鼠可以通過調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞亞群的分化，提高Th2和Treg細(xì)胞比例，降低Th1和Th17細(xì)胞比例緩解IgA腎病大鼠腎系膜區(qū)C3沉積而治療IgA腎病。單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）是單核細(xì)胞趨化蛋白β亞家族的代表，主要由白細(xì)胞分泌，MCP-1可趨化單核細(xì)胞。有研究表明，青蒿琥酯體內(nèi)可以下調(diào)腎組織MCP-1mRNA和蛋白的表達，降低單核細(xì)胞對腎組織的浸潤從而緩解大鼠IgA腎病[29]。

6 炎癥性腸病

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是一種由免疫反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的慢性特發(fā)性胃腸道炎癥。Yan等[30]研究發(fā)現(xiàn)SM934對5%葡聚糖硫酸鈉（dextran sulphate sodium，DSS）所致結(jié)腸炎具有保護作用，其可以通過抑制NF-κB信號通路抑制中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞引發(fā)的炎癥反應(yīng)，緩解小鼠潰瘍性結(jié)腸炎癥狀。Hu等[31]研究發(fā)現(xiàn)青蒿素通過激活孕烷X受體（progesterone X receptor，PXR）誘導(dǎo)CYP3A基因表達，緩解小鼠IBD的癥狀。Yang等[32]研究發(fā)現(xiàn)腹腔注射青蒿琥酯150 mg/（kg·d）治療DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎和2，4，6-三硝基苯磺酸（Intrarectal delivery of 2，4，6-trinitrobenzene sulfonic acid，TNBS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎后抑制腸炎Th1和Th17炎癥反應(yīng)，血清IFN-γ、IL-17和TNF-α水平明顯降低，同時青蒿琥酯體外可以顯著抑制LPS活化的巨噬細(xì)胞TNF-α的產(chǎn)生，表明青蒿琥酯可作為一種潛在的新的治療IBD的臨床藥物[33]。

7 小結(jié)

總結(jié)目前的研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素及其衍生物主要通過抑制IL-6、IFN-γ、IL-17和TNF-α等促炎細(xì)胞因子，促進抑炎細(xì)胞因子IL-10和TGF-β，通過下調(diào)Th1、Th17細(xì)胞，上調(diào)Th2、Treg細(xì)胞，改變Th1/Th2和Th17/Treg平衡等途徑（圖1）緩解自身免疫病。分子機制主要是通過抑制STATs、NF-κB、MAPK、PI3K等炎癥信號通路，激活Nrf2抗氧化信號通路對自身免疫病進行免疫調(diào)節(jié)（圖2）。青蒿素類藥物緩解自身免疫病在小鼠、大鼠自身免疫病模型及臨床試驗等方面均有證實。從青蒿素及其衍生物對自身免疫病的研究現(xiàn)狀可預(yù)測傳統(tǒng)抗瘧藥物有望成為治療自身免疫病的臨床輔助用藥，甚至替代傳統(tǒng)激素類藥物成為治療自身免疫病的首選。當(dāng)然青蒿素的免疫調(diào)節(jié)作用及治療自身免疫病的機制還有待深入研究，開發(fā)針對性強、特異性高、作用機制明確、毒副作用小的青蒿素類抗自身免疫病新藥，或其相應(yīng)通路阻斷劑或激動劑具有良好的應(yīng)用前景。

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（收稿日期：2019-09-25） （本文編輯：董悅）