兒童獲得性重型再生障礙性貧血予不同劑量丙種球蛋白輔助免疫抑制治療的療效評(píng)價(jià)

王立峰

【摘要】 目的：對(duì)比分析不同劑量丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）靜脈輔助免疫抑制治療兒童獲得性重型再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）的臨床療效。方法：回顧性分析2013年1月-2018年3月收治的獲得性重型AA 72例患兒臨床資料，接受IVIG輔助免疫抑制治療時(shí)按給予不同劑量IVIG進(jìn)行分組，其中35例患兒接受200～400 mg/（kg·d）的低劑量IVIG治療作為Ⅰ組，另37例患兒接受1 g/（kg·d）的高劑量IVIG治療作為Ⅱ組，隨訪時(shí)間截至2019年3月31日，對(duì)兩組的臨床療效、并發(fā)癥發(fā)生率等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。結(jié)果：Ⅰ、Ⅱ組的總有效率、總生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[62.9%（22/35） vs 70.3%（26/37），字2=0.421，P>0.05]、[77.1%（27/35） vs 83.8%（31/37），字2=0.643，P>0.05]。免疫抑制治療3個(gè)月時(shí)Ⅱ組的有效率要高于Ⅰ組[48.6%（18/37） vs 20.0%（7/35）]（字2=5.873，P=0.027）;無(wú)效患兒首劑IVIG距離首劑ATG間隔時(shí)間（3.6±1.1）d，而有效患兒間隔時(shí)間為（8.3±0.9）d，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.817，P=0.008）。免疫抑制治療6個(gè)月內(nèi)Ⅰ、Ⅱ組的感染總發(fā)生率、感染相關(guān)病死率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但Ⅱ組嚴(yán)重感染發(fā)生率較Ⅰ組明顯降低[5.4%（2/37） vs 31.4%（11/35）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=9.375，P=0.007）。結(jié)論：獲得性重型AA患兒以高劑量IVIG輔助免疫抑制治療與低劑量比較能增加早期的治療有效率，降低嚴(yán)重感染發(fā)生率，但對(duì)總有效率、總生存率、總感染率以及感染相關(guān)病死率未見明顯影響。

【關(guān)鍵詞】 再生障礙性貧血 免疫抑制治療 丙種球蛋白 兒童

[Abstract] Objective： To analyze the efficacy of different doses of intravenous immunoglobulin （IVIG） in the treatment of acquired severe aplastic anemia （AA） in children. Method： The clinical data of hospitalized 72 cases children with acquired severe AA who received adjuvant immunosuppressive therapy of IVIG from January 2013 to March 2018 were retrospectively analyzed. According to different doses of treatment， the children were divided into low dose group [groupⅠ， 35 cases， 200-400 mg/（kg·d）]， high dose group [group Ⅱ， 37 cases， 1 g/（kg·d）]. Follow up deadline was March 31， 2019. The clinical efficacy of the two groups was statistically analyzed. Result： The total effective rate and total survival rate in groupⅠ and Ⅱwere not statistically significant? [62.9%（22/35） vs 70.3%（26/37）， 字2=0.421， P>0.05] [77.1%（27/35） vs 83.8%（31/37）， 字2=0.643， P>0.05]. The effective rate of anti thymocyte globulin （ATG） treatment in group Ⅱ was higher after 3 months than that of group Ⅰ[48.6%（18/37） vs 20.0%（7/35）] （字2=5.873， P=0.027）. The interval time between the first dose of IVIG and the first dose of ATG in ineffective children was （3.6±1.1）d， while that in effective children was （8.3±0.9） d，there was significant difference between the two groups （t=9.817， P=0.008）. The total incidence of infection， infection related fatality rate in group Ⅰ and Ⅱ after the use of ATG for 6 months were not significant （P>0.05）， but the incidence of serious infection [5.4%（2/37） vs 31.4%（11/35）] in group Ⅱ was significantly lower than that of group A （字2=9.375， P=0.007）. Conclusion： High dose of IVIG therapy can increase the early response rate in children with acquired severe AA， but it does not increase the long-term effectiveness， cure rate. In addition， it can reduce the severe infection rate， but cannot reduce the total infection rate and infection related mortality rate.[Key words] Aplastic anemia Immunosuppressive therapy Gamma globulin ChilFirst-authorsaddress： The Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang 110032， China

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）是兒童時(shí)期較嚴(yán)重一類血液疾病，其免疫介導(dǎo)致病理論在國(guó)際上已得到統(tǒng)一，同時(shí)以此理論為基礎(chǔ)治療AA時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用免疫球蛋白（ATG）、環(huán)孢素A（cyclosporine A，CSA）的免疫抑制方案已取得明顯療效[1]。靜脈應(yīng)用丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）有著明顯的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，臨床上常把高劑量IVIG作為免疫抑制劑用于AA的治療方案中[2]。近年來(lái)針對(duì)有關(guān)IVIG對(duì)AA治療效果各學(xué)者有些爭(zhēng)議，有研究證實(shí)重型AA接受高劑量IVIG治療的療效并沒(méi)有顯著提高[3]。本研究擬評(píng)價(jià)不同劑量IVIG對(duì)兒童獲得性重型AA輔助免疫治療的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月-2018年3月本院收治的獲得性重型AA 72例患兒，男41例，女31例;年齡4～11歲，平均（7.6±2.1）歲。主要臨床表現(xiàn)：外周血細(xì)胞明顯減少、骨髓涂片及活檢均提示造血功能下降;其中滿足中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L、血小板計(jì)數(shù)<20×109/L、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)<20×109/L中任兩項(xiàng)判定為重型AA;如中性粒細(xì)胞<0.2×109/L則判定為極重型AA。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡3～12歲;（2）臨床資料完整，診斷均符合文獻(xiàn)[4]中獲得性重型AA相關(guān)標(biāo)準(zhǔn);（3）無(wú)其他系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病;（4）獲定期隨訪且隨訪時(shí)間≥12個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）先天性AA;（2）ATG、CSA的用量及用法與本研究不符;（3）免疫抑制治療中無(wú)法耐受不良反應(yīng)或疾病惡化停止治療;（4）隨訪資料不完整或失訪。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)且患兒家屬均簽署知情同意書。依據(jù)治療方案中使用IVIG不同的劑量進(jìn)行分組，其中35例給予200～400 mg/（kg·d）的低劑量IVIG治療作為Ⅰ組，另37例給予1 g/（kg·d）的高劑量IVIG治療作為Ⅱ組。

1.2 方法 免疫抑制治療方案采用ATG（山西康寶生物制品股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S14023426，規(guī)格5 mg/瓶）、甲潑尼松龍（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20020224，規(guī)格0.125 g/瓶）聯(lián)合CSA（德國(guó)諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090496，規(guī)格25 mg/粒）。首次ATG治療前先做靜脈過(guò)敏試驗(yàn)，以ATG 2.5 mg溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈緩慢滴注1 h，如沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)再開始ATG治療，再以3.75 mg/（kg·d）ATG緩慢靜脈滴注8 h，連用5 d;聯(lián)合甲潑尼松龍30 mg/（m2·d），連用14 d后逐漸減量至30 d后停藥;同時(shí)口服CSA，起始劑量5 mg/（kg·d），并維持其血藥濃度100～200 μg/L，當(dāng)外周血檢測(cè)各指標(biāo)達(dá)到正常高值再維持應(yīng)用CSA 12個(gè)月，之后每3個(gè)月以10%起始劑量減量1次。在上述治療方案基礎(chǔ)上，Ⅰ組給予200～400 mg/（kg·d）IVIG（山西康寶生物制品股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S19994004，規(guī)格2.5 g/瓶），連用5 d，1次/4周，共治療6 次;Ⅱ組則給予1 g/（kg·d）IVIG（同上），連用2 d，1次/4周，共治療6次。

1.3 隨訪及療效判定 治療后6個(gè)月內(nèi)每周至少2次行外周血常規(guī)檢測(cè)，12個(gè)月內(nèi)每3個(gè)月住院1次進(jìn)行嚴(yán)格隨訪，1年后每6個(gè)月以門診及電話等方式隨訪，隨訪時(shí)間截至2019年3月31日，隨訪12～73個(gè)月，平均（41.3±11.9）個(gè)月。隨訪內(nèi)容主要包括癥狀及體征、外周血常規(guī)、血壓、CSA濃度、感染以及生存情況。嚴(yán)格按照文獻(xiàn)[5]推薦的標(biāo)準(zhǔn)，療效分為完全緩解（臨床癥狀、血象及骨髓象均正常）、部分緩解（臨床癥狀、血象及骨髓象3項(xiàng)中有1-2項(xiàng)未達(dá)正常）、無(wú)效（臨床癥狀、血象及骨髓象3項(xiàng)均未達(dá)正常），其中完全緩解、部分緩解為總有效。判定療效至少3個(gè)月內(nèi)患兒無(wú)細(xì)胞因子治療及成分輸血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，正態(tài)分布計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 兩組一般臨床資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組臨床療效比較 兩組間的療效分布、總有效率、生存率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。Ⅱ組治療后3個(gè)月時(shí)總有效率較Ⅰ組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.027），而兩組免疫抑制治療后6、12個(gè)月有效率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組IVIG首劑時(shí)間比較 Ⅰ組首劑IVIG距離首劑ATG的間隔時(shí)間（7.2±0.6）d，Ⅱ組為（7.8±0.9）d，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.363，P=0.624）。進(jìn)一步比較有效與無(wú)效患兒IVIG首劑時(shí)間，無(wú)效24例患兒首劑IVIG距離首劑ATG間隔時(shí)間（3.6±1.1）d，而有效48例患兒間隔時(shí)間為（8.3±0.9）d，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.817，P=0.008）。

2.4 兩組感染情況比較 免疫抑制治療6個(gè)月內(nèi)Ⅰ組的感染總發(fā)生率為48.6%（17/35）、感染相關(guān)病死率為14.3%（5/35），Ⅱ組分別為35.1%（13/37）、10.8%（4/37），兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.992、0.597，P=0.109、0.310）。但Ⅱ組嚴(yán)重感染發(fā)生率為5.4%（2/37），感染性休克、膿毒癥各1例;Ⅰ組為31.4%（11/35），感染性休克7例、膿毒癥4例，Ⅱ組較Ⅰ組明顯降低，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=9.375，P=0.007）。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 IVIG應(yīng)用過(guò)程中兩組患兒均未見發(fā)熱、過(guò)敏反應(yīng)、心率加快、溶血反應(yīng)以及容量負(fù)荷過(guò)重等情況發(fā)生。

3 討論

IVIG包含多種廣譜的IgG抗體，具有抗細(xì)菌、病毒及其他病原體作用，因IVIG能與獨(dú)特型抗體可形成一個(gè)復(fù)雜免疫網(wǎng)絡(luò)，而發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功效。目前有多項(xiàng)研究結(jié)果已證實(shí)，對(duì)于入侵機(jī)體微環(huán)境與骨髓干細(xì)胞同時(shí)抑制干細(xì)胞生長(zhǎng)的相關(guān)病原體，IVIG均對(duì)其具有清除作用，還能對(duì)抑制某些干細(xì)胞生長(zhǎng)的淋巴細(xì)胞克隆具有殺傷力，同時(shí)能與γ干擾素等細(xì)胞因子相結(jié)合以去除其抑制干細(xì)胞生長(zhǎng)的功能[6-8]。另外IVIG對(duì)中性粒細(xì)胞水平嚴(yán)重低下者以及潛在感染者均能發(fā)揮明顯的免疫保護(hù)、抗感染相關(guān)作用，同時(shí)還可排除繼發(fā)感染導(dǎo)致骨髓造血被抑制等因素的不利影響[9]。故基于上述理論基礎(chǔ)，臨床上將IVIG用于治療AA。

目前針對(duì)AA的治療，我國(guó)應(yīng)用高劑量IVIG聯(lián)合ATG的免疫抑制方案已相當(dāng)普遍，而國(guó)際上針對(duì)高劑量IVIG輔助免疫抑制治療的臨床有效性仍存有爭(zhēng)議[10-12]。加拿大在有關(guān)IVIG使用指南中就提出因缺乏有力的臨床數(shù)據(jù)支持，而不推薦IVIG應(yīng)用在AA治療中[13]。國(guó)內(nèi)卞竹利等[14]研究認(rèn)為，400 mg/（kg·d）×5 d方案的IVIG并未顯著提高重型AA的治療總有效率。而臨床上兒童重型AA常并存因中性粒細(xì)胞值下降所致嚴(yán)重感染情況，因此在抗生素治療基礎(chǔ)上聯(lián)合低劑量IVIG的治療方案較多。因此筆者為進(jìn)一步探討接受免疫抑制方案治療獲得性重型AA患兒給予高劑量IVIG能否增加臨床療效，分別以兩種不同劑量進(jìn)行分組比較，結(jié)果提示Ⅱ組即高劑量IVIG在對(duì)AA治療起效時(shí)間較Ⅰ組優(yōu)勢(shì)明顯，治療3個(gè)月時(shí)Ⅱ組的總有效率已達(dá)48.6%，而Ⅰ組僅為20.0%，差異有統(tǒng)計(jì)意義（字2=5.873，P=0.027），但接下來(lái)治療6、12個(gè)月時(shí)兩組總有效率相似，已無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同時(shí)Ⅱ組的總生存率雖略高于Ⅰ組（83.8% vs 77.1%），但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.487）。另外本研究結(jié)果提示，與Ⅰ組比較，Ⅱ組雖然可降低重型AA患兒的重癥感染率（5.4% vs 31.4%，P=0.007），但卻并沒(méi)有顯著降低總感染（35.1% vs 48.6%，P=0.109）以及感染相關(guān)病死率（10.8% vs 14.3%，P=0.310）。另外因IVIG的價(jià)格較昂貴，筆者認(rèn)為如在臨床應(yīng)用時(shí)僅考慮抗感染的療效，還應(yīng)首選低劑量IVIG治療。本研究同時(shí)比較Ⅰ、Ⅱ組首劑IVIG距離首劑ATG時(shí)間間隔，結(jié)果顯示兩組該間隔時(shí)間比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.624）;進(jìn)一步比較重型AA患兒有效與無(wú)效該間隔時(shí)間差異，結(jié)果顯示無(wú)效患兒該間隔時(shí)間較有效患兒明顯縮短（P=0.008）;無(wú)效患兒中19例首劑IVIG應(yīng)用與首劑ATG間隔時(shí)間均<7 d，筆者推測(cè)在首劑ATG治療的7 d內(nèi)給予IVIG輔助免疫治療會(huì)對(duì)ATG產(chǎn)生一定的拮抗作用，臨床上IVIG首劑應(yīng)用需盡量在ATG使用7 d后，確切機(jī)制需再做進(jìn)一步研究。

綜上所述，針對(duì)獲得性重型AA患兒，以高劑量IVIG輔助免疫抑制治療與低劑量比較能增加早期的治療有效率，但對(duì)總有效率、總生存率未見明顯優(yōu)勢(shì);同時(shí)高劑量IVIG可降低該類患兒嚴(yán)重感染發(fā)生率，但對(duì)總感染率與感染相關(guān)病死率未見明顯影響。因本研究病例數(shù)有限，而且屬單中心回顧性研究，仍需擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步更合理的對(duì)比分析。

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（收稿日期：2019-09-18） （本文編輯：周亞杰）