羥考酮對瑞芬太尼致切口痛大鼠痛覺敏化的干預(yù)機制研究

盧洋 王子一 楊秀娟

【摘要】 目的：觀察羥考酮對瑞芬太尼致切口痛大鼠痛覺敏化的干預(yù)機制。方法：選擇健康雄性SD大鼠40只，按照隨機數(shù)字表法分為5組，每組各8只：切口痛+瑞芬太尼+羥考酮組[I+R+O組，切口痛模型建立前30 min皮下注射10 μg/kg羥考酮，建立切口痛模型同時經(jīng)尾靜脈輸注瑞芬太尼1.2 μg/（kg·min）];切口痛+羥考酮組（I+O組，切口痛模型建立前30 min皮下注射10 μg/kg羥考酮）;切口痛+瑞芬太尼（I+R組，建立切口痛模型同時經(jīng)尾靜脈輸注瑞芬太尼1.2μg/（kg·min）]、切口痛（I組，建立切口痛模型）、空白對照組（C組，皮下注射等量生理鹽水）。采用全自動熱痛刺激儀和Von Frey纖毛機械刺激針測量各組大鼠術(shù)前24 h（T0）、術(shù)后6 h（T1）、術(shù)后24 h（T2）、術(shù)后48 h（T3）測定左后足的熱縮足反射潛伏期（PWTL）和機械縮足反射閾值（PMW）。Western免疫印跡檢測L4～5脊髓背角磷酸化NR2B表達(dá)。結(jié)果：T1～T3時刻，與I組比較，I+R組大鼠PWTL值明顯減小，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;T1～T2時刻，與I+R組比較，I+R+O組大鼠PWTL值明顯增大，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;T1～T3時刻，與I組比較，I+R組大鼠PMW值明顯減小，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;T1～T3時刻，與I+R組比較，I+R+O組大鼠PMW值明顯增大，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。Western免疫印跡檢測顯示，與I組比較，I+R組術(shù)后48 h L4～5脊髓背角磷酸化NR2B表達(dá)增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;與I+R組比較，I+R+O組術(shù)后48 h L4～5脊髓背角磷酸化NR2B表達(dá)減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：瑞芬太尼可誘發(fā)切口痛大鼠痛覺敏化，而羥考酮可以有效緩解痛覺敏化，這一作用機制可能與抑制脊髓背角NMDA受體亞基NR2B磷酸化有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 羥考酮 瑞芬太尼 切口痛 大鼠 痛覺敏化

[Abstract] Objective： To observe intervention mechanism of oxycodone on pain sensitization in rats with incision pain caused by remifentanil. Method：A total of 40 healthy male SD rats were randomly divided into 5 groups （8 cases in each group）： incision pain + Remifentanil + Oxycodone group [I + R + O group， subcutaneous injection of 10 μg/kg Oxycodone at 30 min before establishment of incision pain model， instilling Remifentanil

1.2 μg/（kg·min） by tail vein while establishing incision pain model]， incision pain + Oxycodone group （I + O group， subcutaneous injection of 10 μg/kg Oxycodone at 30 min before establishment of incision pain model）， incision pain + Remifentanil [I + R group， instilling Remifentanil 1.2 μg/（kg·min） by tail vein while establishing incision pain model]， incision pain group （I group， establishment of incision pain model） and blank control group （group C， subcutaneous injection of the same amount of normal saline）. At 24 h before surgery （T0）， at 6 h after surgery （T1）， at 24 h after surgery （T2） and at 48 h after surgery （T3）， full-automatic heat pain stimulator and Von Frey Hairs were applied to measure paw withdrawal thermal latency （PWTL） and mechanical withdrawal threshold （PMW） of left hindfoot in both groups. Western blotting was applied to detect expression of phosphorylated NR2B in the spinal dorsal horn of L4-5. Result： At T1-T3， compared with group I， the PWTL value of rats in group I + R decreased significantly （P<0.05）. At T1-T2， compared with the I + R group， the PWTL value of the I + R + O group increased significantly （P<0.05）. At T1-T3， compared with I group， the PMW value of rats in group I+R decreased significantly （P<0.05）. At T1-T3， compared with the I + R group， the PMW value of the rats in the I + R + O group increased significantly （P<0.05）. Western Blot showed that compared with group I， NR2B phosphorylation in L4-5 dorsal horn of spinal cord in I + R group increased 48 h after surgery， with statistically significant difference （P<0.05）. Compared with the I + R group， NR2B phosphorylation in L4-5 dorsal horn of spinal cord decreased 48 h after surgery in the I + R + O group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Remifentanil can induce pain sensitization in rats with incision pain， and oxycodone can effectively alleviate pain sensitization. This action mechanism may be related to inhibiting phosphorylation of NMDA receptor subunit NR2B in spinal dorsal horn.[Key words] Hydroxycodone Ruifentaini The incision is painful Rat Pain sensitivityFirst-authors address： Jiamusi University， Jiamusi 154000， China

瑞芬太尼是一種具有較強鎮(zhèn)痛作用的超短效阿片μ受體激動劑，在臨床麻醉及疼痛治療領(lǐng)域應(yīng)用普遍，但由于其鎮(zhèn)痛效應(yīng)消失迅速，可能誘發(fā)術(shù)后痛覺敏化[1]。這一效應(yīng)在很大程度上限制了瑞芬太尼在臨床的應(yīng)用，目前對其發(fā)生機制尚未完全清楚，如何有效預(yù)防及治療瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺敏化已成為臨床研究的熱點。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體是疼痛傳導(dǎo)的主要調(diào)節(jié)受體，在中樞敏化過程中背角神經(jīng)元NMDA受體的激活被認(rèn)為是關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2]。有研究認(rèn)為，瑞芬太尼致切口痛大鼠痛覺敏化的作用機制可能與促進(jìn)NMDA受體向胞膜轉(zhuǎn)運增加及NMDA受體磷酸化有關(guān)[3]。羥考酮是μ和κ雙受體激動劑，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮、鎮(zhèn)咳等多重作用，臨床適用于中度疼痛的治療[4-5]。目前尚無研究報道羥考酮對瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺敏化有防治作用，本研究旨在觀察羥考酮對瑞芬太尼致切口痛大鼠痛覺敏化的影響，并分析這一作用是否與NMDA受體轉(zhuǎn)運有關(guān)，為臨床應(yīng)用提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 實驗材料 （1）動物選擇：健康雄性SD大鼠40只，體重220～250 g，2～3月齡，購自中南大學(xué)試驗動物中心。24 h晝夜節(jié)律，自由飲食，光照時間8：00～20：00，溫度24～26 ℃。實驗前飼養(yǎng)動物1周，以適應(yīng)環(huán)境。（2）試劑與器械：羥考酮（北京華素制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090228，規(guī)格：2 mL︰20 mg，生產(chǎn)批號090228）;瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20030197，規(guī)格：1 mg，生產(chǎn)批號100198）;七氟醚（美國百特國際有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080680，規(guī)格：120 mL，生產(chǎn)批號S062G721）;BME-410A型全自動熱痛刺激儀（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)工程研究所，天津）;Von Frey纖毛機械刺激針（Stoelting公司，美國）;膜蛋白提取試劑盒（Thermo公司，美國）。

1.2 模型建立 大鼠吸入3%七氟醚麻醉，三頭肌肌注30 000 IU青霉素，保持自主呼吸。用10%碘伏消毒大鼠左后足，用11號刀片在跖肌位置作長約1 cm的縱向切口切開皮膚和筋膜，用眼科鑷將足底肌肉挑起，從離腳后跟0.5 cm處向腳趾方向延伸，保持肌肉起止與附著處完整，按壓止血后，用4-0線褥式縫合皮膚，術(shù)后用碘伏消毒切口，并用金霉素軟膏覆蓋預(yù)防感染。將大鼠置于安靜、溫暖、閉強光環(huán)境中繼續(xù)喂養(yǎng)5 d。

1.3 實驗分組與處理 采用隨機數(shù)字表法將實驗大鼠分為5組，每組各8只。（1）切口痛+瑞芬太尼+羥考酮組（I+R+O組）：切口痛模型建立前30 min皮下注射10 μg/kg羥考酮，建立切口痛模型同時經(jīng)尾靜脈輸注瑞芬太尼1.2 μg/（kg·min），輸注時間90 min;（2）切口痛+羥考酮組（I+O組）：切口痛模型建立前30 min皮下注射10 μg/kg羥考酮;（3）切口痛+瑞芬太尼（I+R組）：建立切口痛模型同時經(jīng)尾靜脈輸注瑞芬太尼1.2 μg/（kg·min），輸注時間90 min;（4）切口痛（I組）：建立切口痛模型;（5）空白對照組（C組）：皮下注射等量生理鹽水。

1.4 行為學(xué)觀察 模型建立前5 d起，每天將大鼠置于觀察箱內(nèi)1次，使其適應(yīng)實驗環(huán)境。并于術(shù)前24 h（T0）、術(shù)后6 h（T1）、術(shù)后24 h（T2）、術(shù)后48 h（T3）測定左后足的熱縮足反射潛伏期（PWTL）和機械縮足反射閾值（PMW）。（1）PWTL測定：用BME-410A型全自動熱痛刺激儀將光輻射焦點對準(zhǔn)大鼠左足跖底中部，打開光源照射，記錄大鼠出現(xiàn)抬足或逃走的潛伏期為PWTL值，連續(xù)測定3次，取平均值。實驗中為防止熱輻射損傷，熱刺激強度保持相同，光照最長時間限定為30 s。（2）PMW測定：以不同力度于術(shù)側(cè)大鼠切口旁0.5 cm處用Von Frey纖毛機械刺激針刺激大鼠足底，從2.0 g開始按升序序列重復(fù)刺激10次，連續(xù)超過5次爪回縮的最小細(xì)絲數(shù)值為PMW值。

1.5 Western免疫印跡檢測L4～5脊髓背角磷酸化NR2B表達(dá) 行為學(xué)測定完成后，立即在七氟醚深麻醉下取脊髓腰膨大L4～5節(jié)段。用膜蛋白提取試劑盒提取各組胞膜蛋白，用胰酶消化后，加入預(yù)冷的磷酸鹽緩沖液（PBS）洗滌2次，加入200 μL冰預(yù)冷裂解緩沖液，充分吹打，4 ℃孵育30 min，同時每隔5 min渦旋震蕩10 s，充分裂解。4 ℃，1 000 r/min離心3 min，離心半徑10 cm，取上清分裝，-70 ℃保存?zhèn)溆?。將樣本用裂解緩沖液稀釋至相同濃度，取適量的上樣緩沖液于試管中，蛋白量70 μg，煮沸5 min使其變性，-20 ℃保存。取適量凝膠置于轉(zhuǎn)移緩沖液中平衡15 min，加樣至10%十二烷基硫酸鈉-聚丙烯凝膠（SDS-PAGE）電泳分離蛋白后，用濕電轉(zhuǎn)移法（轉(zhuǎn)移電壓100 V，恒流200 mA，電轉(zhuǎn)1 h）將蛋白轉(zhuǎn)至聚偏氟乙烯（PVDF）膜上。PVDF膜在室溫5%脫脂奶粉封閉液中封閉1 h。洗膜后加入封閉液和適量一抗（1︰1 000），搖蕩孵育4 ℃過夜，TBST緩沖液（含吐溫20的三羥甲基氨基甲烷緩沖鹽水）清洗5次，5 min/次。將膜與辣根過氧化氫（HRP）結(jié)合的二抗（1︰5 000）室溫下?lián)u蕩孵育1 h，TBST緩沖液清洗5次，5 min/次。按0.1 mL/cm2計算顯影液用量，將顯影液加于PVDF膜上，室溫靜置1 min，用保鮮膜將膜包好，盡量避免氣泡。暗室內(nèi)迅速將膜蛋白貼在X光膠片上顯色曝光，掃描成像。采用Gene Tools圖像分析軟件（SyNGENE公司，英國）測定條帶灰度值，分析結(jié)果。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行處理數(shù)據(jù)，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，不同時間點比較采用重復(fù)測量方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠不同時刻PWTL值變化情況比較 T0時刻各組大鼠PWTL值比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;T1～T3時刻，與C組比較，I組大鼠PWTL值明顯減小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4.154、16.756、3.201，P<0.05）;T1～T3時刻，與I組比較，I+R組大鼠PWTL值明顯減小，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=15.365、16.053、15.066，P<0.05）;T1～T3時刻，與I組比較，I+O組大鼠PWTL值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;T1～T2時刻，與I+R組比較，I+R+O組大鼠PWTL值明顯增大，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.785、3.188，P<0.05）。見表1。

2.2 各組大鼠不同時刻PMW值變化情況比較 T0時刻各組大鼠PMW值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;T1～T3時刻，與C組比較，I組大鼠PMW值明顯減小，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=25.126、5.447、5.167，P<0.05）;T1～T3時刻，與I組比較，I+R組大鼠PMW值明顯減小，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=11.939、5.231、4.049，P<0.05）;T1時刻，與I組比較，I+O組PMW值明顯減小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4.214，P<0.05）;T1～T3時刻，與I+R組比較，I+R+O組大鼠PMW值明顯增大，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=15.384、7.617、5.035，P<0.05）。見表2。

2.3 各組大鼠術(shù)后48 h L4～5脊髓背角磷酸化NR2B表達(dá)比較 Western免疫印跡檢測結(jié)果顯示，I組術(shù)后48 h L4～5脊髓背角磷酸化NR2B表達(dá)為（0.37±0.03），C組為（0.06±0.01），I組較C組明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=27.727，P<0.05）;I+R組術(shù)后48 h L4～5脊髓背角磷酸化NR2B表達(dá)為（0.75±0.12），較I組明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=8.689，P<0.05）;I+O組術(shù)后48 h L4～5脊髓背角磷酸化NR2B表達(dá)為（0.28±0.03），較C組明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=19.677，P<0.05），I+O組術(shù)后48 h L4～5脊髓背角磷酸化NR2B表達(dá)較I組明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.000，P<0.05）;I+R+O組術(shù)后48 h L4～5脊髓背角磷酸化NR2B表達(dá)為（0.13±0.05），較I+R組明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=13.489，P<0.05）。

3 討論

痛覺敏化系指組織或神經(jīng)損傷導(dǎo)致一定閾下傷害性刺激過強的反應(yīng)，這一過程與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞密切相關(guān)，涉及多種細(xì)胞因子、遞質(zhì)、受體等的表達(dá)，在病理性疼痛中具重要作用，可導(dǎo)致疼痛閾值降低，對刺激反應(yīng)性增強等，影響患者術(shù)后恢復(fù)[6]。瑞芬太尼是臨床麻醉過程中常用的阿片類藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中甲酯鍵的存在使其易被體內(nèi)血液和組織中的假性膽堿酯酶水解，起效快，半衰期短，無蓄積，且無須在肝臟代謝，因而被廣泛用于全身麻醉維持、術(shù)后鎮(zhèn)痛及分娩鎮(zhèn)痛[7-8]。但有研究發(fā)現(xiàn)，與其他阿片類藥物比較，瑞芬太尼所致的痛覺敏化發(fā)生率較高，且發(fā)生時間也明顯提前，不僅會導(dǎo)致藥物鎮(zhèn)痛效果降低，還會導(dǎo)致術(shù)后切口慢性疼痛，增加患者痛苦及家庭負(fù)擔(dān)[9]。本研究I+R組PWTL值和PMW值亦明顯低于C組和I組，與以往研究一致，證實了瑞芬太尼會引起切口痛大鼠痛覺敏化，分析瑞芬太尼導(dǎo)致術(shù)后疼痛增加的原因可能與手術(shù)等傷害性刺激本身所致疼痛及傷害性刺激所致中樞敏化有關(guān)。

目前臨床對瑞芬太尼所致痛覺敏化的發(fā)生機制尚未完全清楚，有學(xué)者認(rèn)為脊髓背角敏化在痛覺敏化發(fā)生過程中具有重要作用[10]。谷氨酸是傷害性刺激致敏的主要神經(jīng)遞質(zhì)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分布廣泛，通過谷氨酸受體介導(dǎo)可參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)信息傳遞[11-12]。根據(jù)激活受體物質(zhì)不同可分為NMDA受體和非NMDA受體，NMDA受體是興奮性氨基酸受體的主要亞型，有研究發(fā)現(xiàn)NMDA受體系統(tǒng)對瑞芬太尼所致痛覺敏化的調(diào)控具有重要作用[13]。天然的NMDA受體由NR1、NR2、NR3亞基組成，其中NR2B是最重要的調(diào)節(jié)亞基，研究NR2B可較好地反映NMDA受體的變化[14]。

羥考酮是一種半合成的μ、κ雙受體激動劑，作用于中樞神經(jīng)刺痛及平滑肌，跨膜效應(yīng)及透過血腦屏障作用突出，藥效較強，且對μ受體的親和力較低，呼吸抑制作用較弱，血流動力學(xué)穩(wěn)定，可在體內(nèi)維持較長時間、穩(wěn)定的藥物濃度，在增強術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的同時不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生[15-16]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)羥考酮具有較強的抗傷害性刺激作用，可減少麻醉劑及阿片類藥物的用量及副作用[17]。本研究采用經(jīng)典又簡單易建立的大鼠切口痛模型，保證實驗的可行性與結(jié)果的可靠性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)皮下注射羥考酮可緩解瑞芬太尼所致術(shù)后24 h內(nèi)切口周圍組織PWTL值降低和術(shù)后48 h內(nèi)PMW值的降低，可預(yù)防瑞芬太尼所致的切口周圍組織的痛覺敏化。已有較多研究發(fā)現(xiàn)NMDA受體在瑞芬太尼所致痛覺敏化中有重要作用[18-19]。Pergolizzi等[20]研究發(fā)現(xiàn)羥考酮可抑制NMDA受體介導(dǎo)的低強度突觸后電位及高強度突觸后電位的作用，抑制A和C初級傳入纖維介導(dǎo)的突觸傳遞，從而發(fā)揮抗傷害性刺激效果。因此推測本研究羥考酮可能也是通過抑制瑞芬太尼所致NMDA受體介導(dǎo)的突觸后電位，而發(fā)揮預(yù)防切口周圍組織的痛覺敏化的作用。進(jìn)一步行Western免疫印跡檢測結(jié)果顯示術(shù)后48 h L4～5脊髓背角磷酸化NR2B表達(dá)與行為學(xué)觀察結(jié)果基本一致。

本研究還發(fā)現(xiàn)皮下注射羥考酮可引起術(shù)后6 h切口周圍組織PWTL值較切口痛組延長，而對切口痛引起的切口周圍組織術(shù)后24、48 h的PWTL值和PMW值無明顯影響，羥考酮消除半衰期為2～3 h，這提示在切口痛痛覺敏化過程中除與脊髓背角磷酸化NR2B有關(guān)可能還與其他機制或因子相關(guān)，還需進(jìn)一步研究。

綜上所述，瑞芬太尼可誘發(fā)切口痛大鼠痛覺敏化，預(yù)先皮下注射羥考酮可有效預(yù)防切口痛痛覺敏化，這一作用可能與抑制脊髓背角NMDA受體亞基NR2B磷酸化表達(dá)增加有關(guān)，臨床可采用NMDA受體拮抗劑預(yù)防痛覺敏化。

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（收稿日期：2019-09-19） （本文編輯：周亞杰）