鹽酸哌甲酯緩釋劑對注意力缺陷多動障礙兒童身高和體重的影響

顧曉星 朱大倩 徐燕清 韓晶晶 趙丹妮 高鴻云

摘 要 目的：了解長期服用哌甲酯對注意力缺陷多動障礙（ADHD）患者身高和體重發(fā)育的影響。方法：收集2009年6月至2016年12月復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院心理科收治的ADHD患兒222例，均接受鹽酸哌甲酯緩釋劑（osmotic release oral system-methylphenidate，OROS-MPH）治療>6個月，其中仍在服藥者135例。根據(jù)自編的《ADHD兒童藥物使用情況調(diào)查表》和SNAP-Ⅳ對患兒進行隨訪，并記錄其身高和體重。結(jié)果：在135例仍在服用OROS-MPH的患兒中，身高低于P25的有66例，占48.89%，體重低于P25的有51例，占37.78%，均與藥物劑量呈正相關(guān)。在135例中，54.8%的患兒出現(xiàn)食欲不振，與體重呈負(fù)相關(guān)；34.10%出現(xiàn)難以入睡，與身高呈負(fù)相關(guān)。在停止用藥的患兒中，身高、體重低于P25的例數(shù)與用藥時的劑量和療程均無明顯相關(guān)性。結(jié)論：服用OROS-MPH>6個月可以明顯改善ADHD兒童的核心癥狀和學(xué)習(xí)功能，但可能會影響其身高和體重的增長，且劑量越大，影響越大。用藥期間出現(xiàn)的入睡困難和食欲不振影響患兒當(dāng)時身高體重的增長，但停藥6個月后這些不良反應(yīng)將會逐漸消失。

關(guān)鍵詞 注意力缺陷多動障礙；鹽酸哌甲酯緩釋劑；兒童；身高；體重

中圖分類號：R749.94 文獻標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）08-0021-04

Influence of osmotic release oral system-methylphenidate on growth of height and weight of children with attention deficit hyperactivity disorder

GU Xiaoxing， ZHU Daqian， XU Yanqing， HAN Jingjing， ZHAO Danni， GAO Hongyun

（Department of Psychology of Childrens Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 201102， China）

ABSTRACT Objective： To determine the influence of long term use of methylphenidate on height and weight development of children with attention deficit hyperactivity disorder（ADHD）. Methods： A total of 222 cases of children with ADHD who were admitted to the Department of Psychology of Childrens Hospital affiliated to Fudan University from June 2009 to December 2016 were collected and all received osmotic release oral system-methylphenidate（OROS-MPH） treatment for more than 6 Months， of whom 135 were still taking medication. According to the self-made “ADHD children drug use questionnaire” and SNAP-Ⅳ， the children were followed up， and their height and weight were recorded. Results： Among the 135 children still taking OROS-MPH， 66 were lower than P25， accounting for 48.89%， and 51 were lower than P25， accounting for 37.78%， all of whom were positively correlated with drug dose. In 135 cases， 54.8% of children suffered from loss of appetite， which was negatively correlated with body weight； 34.10% had difficulty falling asleep， which was negatively correlated with height. In the children who stopped taking the drug， the number of children， whose height and weight were lower than P25， had no significant correlation with the dose and course of treatment. Conclusion： Taking OROS-MPH for more than half a year can significantly improve the core symptoms and learning function of children with ADHD， but may also decelerate their growth of height and weight， and the greater the dose， the greater the impact. Difficulty falling asleep and poor appetite during medication treatment influence the growth of height and weight at that time， but these side effects will gradually disappear after half a year of drug withdrawal.

KEY WORDS attention deficit hyperactivity disorder； osmotic release oral system-methylphenidate； children； height； weight

注意力缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是一種常見的兒童神經(jīng)發(fā)育性障礙[1]，我國的發(fā)病率約為5.7%[2]，各國指南均推薦鹽酸哌甲酯作為ADHD的一線用藥。李智平[3]回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院2006年至2010年ADHD患兒用藥情況，發(fā)現(xiàn)在ADHD患兒的藥物處方中鹽酸哌甲酯的處方比例從2008年的76%升至2010年的91%，呈逐年上升趨勢。盡管鹽酸哌甲酯療效顯著且安全性高[4]，但研究發(fā)現(xiàn)ADHD患兒的藥物依從性僅約50%[5]。藥物不良反應(yīng)，尤其是家長對兒童生長發(fā)育的擔(dān)憂，是影響依從性的重要因素之一。張紅宇等[6]對146例ADHD患兒進行了2～4年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)長期服用哌甲酯會抑制ADHD患兒身高增長，療程越長抑制作用越明顯，但其對體重?zé)o明顯影響。本文報道對2009年6月至2016年12月復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院心理科診斷為ADHD并服用鹽酸哌甲酯緩釋劑（Osmotic release oral systemmethylphenidate，OROS-MPH）6個月以上的患兒的隨訪結(jié)果，以探討該藥物對患兒生長發(fā)育的影響。

1 對象與方法

1.1 一般資料

收集2009年6月—2016年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院心理科門診就診、符合DSM-5診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，并服用OROS-MPH6個月以上的ADHD患兒222例，其中男176例，女46例，年齡7～18歲，平均（12.3±2.39）歲。排除患有其他軀體疾病、精神障礙或同時服用其他藥物者。

1.2 方法

對222例患兒進行隨訪，其中仍在服藥（持續(xù)服藥組）135例，其中男109例，占80.7%，女26例，占19.3%；停藥服藥組（6個月以上）87例，其中男67例，占77%，女20例，占23%。對仍在進行每月1次門診隨訪的患兒，由門診醫(yī)生訪談并收集隨訪時的身高、體重、療效以及不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)，對已停止門診隨訪的患兒，由研究者通過電話訪談獲得數(shù)據(jù)信息?；純弘S訪時的身高體重參照0～18歲兒童身高、體重的百分位數(shù)值表計算百分位區(qū)間[7]。

1.3 療效評估標(biāo)準(zhǔn)

療效評估采用（Swanson，Nolan，and Pelham version -Ⅳscale，SNAP-Ⅳ）家長評定量表評估ADHD患兒的核心癥狀，以0、1、2、3計分，其中0分代表完全沒有該癥狀，1分代表有一點，2分代表還有不少，3分代表該癥狀出現(xiàn)得非常多。同時詢問患兒的上學(xué)情況及目前成績，由家長從差、中下、中、中上、好5個等級中選擇合適的答案。

根據(jù)OROS-MPH常見不良反應(yīng)編寫的不良反應(yīng)列表評估出現(xiàn)的不良反應(yīng)，由家長從無、輕度、中度、重度4個等級中選擇合適的答案[8]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用百分率（%）表示，行χ2檢驗和bivariate相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

在持續(xù)用藥組中，有22例患兒（16.3%）持續(xù)用藥7～12個月，31例（22.96%）持續(xù)用藥13～24個月，82例（60.74%）持續(xù)用藥超過24個月。在停止用藥組中，10例患兒（11.49%）持續(xù)用藥7～12個月，27例（31.03%）持續(xù)用藥13～24個月，50例（57.47%）持續(xù)用藥超過24個月。兩組患兒性別、年齡、療程間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

持續(xù)服藥組患兒服用OROS-MPH 18 mg/d有32例，占23.7%，36 mg/d為91例，占67.41%，54 mg/d為12例，占8.89%；停止用藥組中所用三種劑量分別為49例（56.32%）、36例（41.38%）和2例（2.3%）（χ2=25.34，P=0.00）。持續(xù)服藥組中，每天用藥的患兒為50例，占37.04%，間斷治療為46例，占34.07%，未規(guī)律用藥為39例，占28.89%；停止用藥組中三項分別為48例（55.17%）、25例（28.74%）和14例（16.09%）（χ2=7.983，P=0.018）。

2.2 兩組療效

2.2.1 兩組SNAP-IV均分

停止用藥組SNAP-Ⅳ平均分<1的有31例（35.63%），持續(xù)用藥組有5例（3.7%）（χ2=39.92，P=0.000）。

2.2.2 兩組學(xué)習(xí)成績

在停止用藥組中，學(xué)業(yè)成績中上有54例（62.1%），持續(xù)治療組為80例（59.3%），兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.2.3 對身高、體重的影響

持續(xù)用藥組中患兒身高百分位低于P25有66例（48.89%），停止用藥組為21例（24.14%）（χ2 =15.28，P=0.003，表1）。

持續(xù)用藥組中患兒體重百分位低于P25有51例（37.78%），停止用藥組有29例（33.33%），兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05，表2）。

2.3 其他不良反應(yīng)

持續(xù)用藥組74例患兒出現(xiàn)食欲不振，發(fā)生率為54.8%，7例出現(xiàn)腹痛，發(fā)生率為5.2%，42例患兒出現(xiàn)入睡困難，發(fā)生率為31.1%，42例患兒出現(xiàn)易怒，發(fā)生率為31.1%，6例患兒出現(xiàn)頭痛，發(fā)生率為4.4%，14例患兒出現(xiàn)頭暈，發(fā)生率為10.4%。停止用藥組用藥期間有18例出現(xiàn)食欲不振，發(fā)生率為20.7%，2例出現(xiàn)入睡困難，發(fā)生率為2.3%，2例出現(xiàn)易怒，發(fā)生率為為2.3%。

2.4 相關(guān)性分析

2.4.1 藥物對身高的影響

持續(xù)用藥組目前身高低于P25的人數(shù)所占比與藥物劑量呈正相關(guān)（r=0.202，P=0.019），與療程無關(guān)；停止用藥組目前身高與藥物治療的劑量和療程不相關(guān)。

2.4.2 藥物對體重的影響

持續(xù)用藥組患兒目前體重低于P25的人數(shù)所占比與藥物劑量呈正相關(guān)（r=0.136，P=0.04），與療程無關(guān)；停止用藥組患兒目前體重與藥物治療的劑量和療程不相關(guān)。

2.4.3 其他不良反應(yīng)與身高和體重的相關(guān)性

持續(xù)治療組中食欲不振與體重呈負(fù)相關(guān)（r=-0.186，P=0.031），入睡困難與身高呈負(fù)相關(guān)（r=-0.247，P=0.004）。

3 討論

2007年，朱大倩等[9]對204例ADHD患兒進行了哌甲酯依從性的調(diào)查研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有33.7%的患兒能堅持用藥6個月以上，家長對藥物不良反應(yīng)擔(dān)心的比例遠遠高于實際發(fā)生。臨床醫(yī)師對家長進行的藥物相關(guān)宣教可以改善依從性，但能用于支持宣教和臨床經(jīng)驗的研究數(shù)量有限。2003年，Stockl等[10]對365名臨床醫(yī)師進行了關(guān)于ADHD藥物使用觀點的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)32%～50%的醫(yī)師在開處方時會非常擔(dān)心哌甲酯的不良反應(yīng)。這說明即使是醫(yī)療工作者也感到對治療ADHD藥物——哌甲酯的不良反應(yīng)，尤其是其對生長發(fā)育的影響感到?jīng)]把握。因此，非常有必要通過長期隨訪獲取哌甲酯對患兒生長發(fā)育影響的客觀結(jié)果。

3.1 持續(xù)服用OROS-MPH 6個月以上的效果

既往研究發(fā)現(xiàn)，OROS-MPH可以改善ADHD患兒的注意分散和多動癥癥狀以及行為問題[11]，進而促進自我管理和學(xué)習(xí)功能，最終提高兒童的生活質(zhì)量。作為首選藥物之一，美國兒科學(xué)會也推薦學(xué)齡期ADHD患兒使用該藥物進行治療[12]。與既往研究結(jié)果一致，本研究結(jié)果顯示，兩組均有超過50%的兒童學(xué)習(xí)成績能夠達到中上水平。在癥狀緩解并停止用藥6個月以上的患兒中，SNAP量表評分癥狀緩解率達35.63%，說明對這些患兒停藥6個月后療效依然存在。雖然，本研究中大部分患兒處于小學(xué)至初中的年齡階段，但仍有部分患兒已在寄宿制學(xué)校上學(xué)。兩組間的年齡和大于16歲的患兒（年齡處于高中階段，更有可能上寄宿制學(xué)校）比例并無差異，但停止用藥組患兒在寄宿制學(xué)校上學(xué)的比例高于持續(xù)用藥組，也提示停止用藥組患兒能有效管理自己（功能良好）的比例高于持續(xù)用藥組。

3.2 OROS-MPH治療對患兒身高、體重的影響

本研究結(jié)果顯示，當(dāng)療程超過6個月時，OROSMPH對兒童的身高和體重可能存在抑制作用，這與臨床經(jīng)驗及既往的研究結(jié)果相一致。本研究發(fā)現(xiàn)，藥物劑量是一個重要的影響因素，而療程與之并無明顯的相關(guān)性。但張紅宇等[6]的研究卻顯示用藥時間與體重增長呈負(fù)相關(guān)，而劑量與之并無明顯相關(guān)性。與張紅宇等[6]的研究相比，本研究中使用的藥物劑量更高，而療程則較短，研究樣本選擇的差異可能會造成結(jié)果的不同。這提示在今后的研究中需要擴大樣本量，進行分層分析。本研究中停止用藥6個月以上的患兒身高低于P25的比例較持續(xù)用藥組低，但兩組間體重比較并無差異，這是否可以解釋為OROS-MPH對體重影響的效應(yīng)時間比對身高影響的更長，還有待于進一步的研究。

3.3 OROS-MPH的不良反應(yīng)對身高、體重的影響

本研究結(jié)果顯示OROS-MPH治療與入睡困難和食欲不振等不良反應(yīng)發(fā)生率增加有關(guān)，用藥期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)會隨著停藥而逐漸消失，與Storebe等[11]的薈萃分析結(jié)果一致。此外，本次研究發(fā)現(xiàn)，入睡困難和食欲不振分別與身高和體重呈負(fù)相關(guān)，這可能是由于入睡困難造成的生長激素分泌減少導(dǎo)致身高增長緩慢，而食欲不振造成的食物攝入減少導(dǎo)致體重下降。

3.4 局限性及展望

本研究為單一機構(gòu)數(shù)據(jù)，病例數(shù)較少，并未納入所有可能的影響因素。由于是回顧性研究，對于停止用藥的患兒主要靠研究者通過電話進行隨訪，所獲得的數(shù)據(jù)可能存在偏倚；電話號碼變動也導(dǎo)致一部分患兒失訪。因此，今后將進行前瞻性研究，延長隨訪時間，涵蓋更全面的藥物劑量，納入更廣泛的地區(qū)數(shù)據(jù)，以期能得到更全面的研究結(jié)果。

參考文獻

[1] American Psychiatric Association. The diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder[M]. 5th ed. Washington： American Psychiatric Association， 2013.

[2] 童連， 史慧靜， 臧嘉捷. 中國兒童ADHD流行狀況meta分析[J]. 中國公共衛(wèi)生， 2013， 29（9）： 1279-1283.

[3] 李智平. 我院2006-2010年兒童注意缺陷多動障礙用藥回顧[J]. 中國藥學(xué)雜志， 2011， 46（24）： 1959-1960.

[4] Clavenna A， Bonat M. Pediatric pharmacoepidemiologysafety and effectiveness of medicines of ADHD[J]. Expert opin drug saf， 2017， 16（12）： 1335-1345.

[5] Kosse RC， Bouvy ML， Philbert D， et al. Attention-Deficit/ Hyperactivity Disorder Medication Use in Adolescents： The Patients Perspective[J]. J Adolesc Health， 2017， 61（5）： 619-625.

[6] 張紅宇， 杜敏聯(lián)， 莊思齊， 等. 哌甲酯對學(xué)齡期注意缺陷多動障礙患兒生長發(fā)育影響的評價[J]. 中華兒科雜志， 2005， 43（10）： 723-727.

[7] 李輝， 季成葉， 宗心南， 等. 中國0-18歲兒童、青少年身高、體重的標(biāo)準(zhǔn)化生長曲線[J]. 中華兒科雜志， 2009， 47（7）： 490.

[8] Graham J， Banaschewski T， Buitelaar J， et al. European guidelines on managing adverse effects of medication for ADHD[J]. Eur Child Adolesc Psychiatry， 2011， 20（1）： 17-37.

[9] 朱大倩， 高鴻云， 朱雍雍. 哌甲酯治療門診注意缺陷多動障礙患兒的依從性研究[J]. 中國兒童保健雜志， 2011， 19（3）： 267-269.

[10] Stockl KM， Hughes TE， Jarrar MA， et al. Physician perceptions of the use of medications for attention deficit hyperactivity disorder[J]. J Manag Care Pharm， 2003， 9（5）： 416-423.

[11] Storebe OJ， Ramstad E， Krogh HB， et al. Methylphenidate for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder （ADHD）[J]. Cochrane database syst rev， 2015， （11）： CD009885.

[12] American Academy of Pediactrics. Clinical practice guideline for the diagnosis， evaluation， and treatment of AttentionDeficit/Hyperactivity Disorder in children and adolescents[J]. Pediactrics， 2011， 128（5）： 1007-1022.