骨化三醇對不同VitD水平糖尿病前期患者胰島功能影響的研究

石曉聰　彭宇輝　陳雪　陳青收　周慧　鄭建瓊 鄭海飛

[摘要] 目的 探討骨化三醇對不同VitD水平糖尿病前期患者胰島功能的影響。 方法 選取2018年1～8月我院糖尿病前期人群為研究組（n=91）、健康人群為對照組（n=30），測血清25（OH）VitD、空腹血糖及胰島素。研究組予骨化三醇0.25 μg/d治療，3個月后復(fù)測空腹血糖及胰島素，計算治療前后HOMA-IR、HOMA-IS、HOMA-β，比較治療前后胰島B細(xì)胞功能。 結(jié)果 研究組血清25（OH）VitD水平顯著低于對照組（P<0.01），其治療后HOMA-IR顯著下降（P<0.01），HOMA-IS顯著升高（P<0.01），HOMA-β、空腹血糖無顯著改變（P>0.05）;將其根據(jù)25（OH）VitD為輕度低下組（A組，≥15 ng/mL）和重度低下組（B組，<15 ng/mL），發(fā)現(xiàn)A組治療前后HOMA-IR、HOMA-IS、HOMA-β無明顯變化（P>0.05），B組治療后HOMA-IR顯著下降（P<0.01），HOMA-IS、HOMA-β顯著升高（P<0.01、P<0.05）。 結(jié)論 低25（OH）VitD可能是糖尿病前期的危險因素，骨化三醇可改善重度低25（OH）VitD者胰島B細(xì)胞功能，可預(yù)防或延緩糖尿病的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 骨化三醇;血清25（OH）VitD;糖尿病前期;胰島功能

[中圖分類號] R587.1;R696.2? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）05-0016-05

Effect study of calcitriol on islet function in prediabetic patients with different VitD levels

SHI Xiaocong? ?PENG Yuhui? ?CHEN Xue? ?CHEN Qingshou? ?ZHOU Hui? ?ZHENG Jianqiong? ?ZHENG Haifei

Department of Endocrinology， Wenzhou People's Hospital in Zhejiang Province， Wenzhou? ?325000， China

[Abstract] Objective To explore the effect of calcitriol on islet function in prediabetic patients with different VitD levels. Methods From January to August 2018， the pre diabetes population in our hospital was selected as the study group（n=91） and the healthy population as the control group（n=30）. Serum 25（OH）VitD， fasting blood sugar and insulin in the two groups were measured. Calcitriol 0.25 μg/d was given to the research group. Fasting blood sugar and insulin were reexamined after 3 months. The levels of HOMA-IR， HOMA-IS and HOMA-β before and after treatment were calculated， and the islet B-cell function before and after treatment were compared. Results It was found that the level of Serum 25（OH）VitD in the research group was significantly lower than that in the control group（P<0.01）. The HOMA-IR level after treatment was significantly declined（P<0.01）. The HOMA-IS level after treatment was significantly elevated（P<0.01）. There were no significant changes in the levels of HOMA-β and fasting blood sugar（P>0.05）. The patients were divided into the mild low group（group A， ≥15 ng/mL） and the severe low group（group B， <15 ng/mL） according to the 25（OH）VitD level. There was no significant change in HOMA-IR， HOMA-IS or HOMA-β in group A before and after treatment. The level of HOMA-IR in group B was significantly declined after treatment（P<0.01）， and the levels of HOMA-IS and HOMA-β in group B were significantly elevated after treatment（P<0.01， P<0.05）. Conclusion Low 25（OH）VitD might be a risk for predisbete. Calcitriol can improve the islet B-cell function in patients with severe low 25（OH）VitD， and prevent or delay the occurrence of diabetes.

[Key words] Calcitriol; Serum 25（OH）VitD; Prediabetes; Islet function

中國是糖尿病大國，在糖尿病人口絕對數(shù)上一直以來都是全球之冠，按照2010年發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)[1]，2007年中國糖尿病的發(fā)病率為9.7%，已經(jīng)引起國內(nèi)外的廣泛關(guān)注。然而，雖然近幾年中國人民健康意識有所增強，但糖尿病患者人數(shù)快速增加這一趨勢并未得到根本性的改變。2010年寧光院士等根據(jù)國際最新臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)進行診斷的糖尿病估測我國糖尿病的患病率為11.6%，1.139億人;同時發(fā)現(xiàn)中國成年人群中糖尿病前期（Impaired glucose tolerance，IGT）患病率為50.1%。糖尿病前期是介于糖尿病和正常血糖之間的一種狀態(tài)，被認(rèn)為是糖尿病的必經(jīng)階段，是糖尿病的預(yù)警信號。因此，目前除需要積極治療糖尿病患者的同時，還需積極地改善糖尿病前期患者的代謝狀態(tài)，防止或延緩其進展為糖尿病。我國的大慶研究顯示[2]，飲食控制及運動等生活方式改善可達到一定效果，然而生活方式改善很難長期堅持。另STOP-NIDDM[3]研究顯示，阿卡波糖可延緩糖尿病前期患者及進展，但因阿卡波糖需多次服藥，部分患者有胃腸道反應(yīng)，影響治療的依從性及療效。而the NAVIGATOR STUDY Group[4]研究顯示，同樣是降餐后血糖的藥物，那格列奈在糖尿病前期患者中治療后，并未提示可以延緩糖尿病的發(fā)生，可能與其作用機制有關(guān)。阿卡波糖治療后可以改善胰島素抵抗，改善代謝狀態(tài)，而那格列奈治療后胰島素抵抗指數(shù)等并未改善。因此可以推斷，能夠改善胰島素抵抗，改善胰島B細(xì)胞功能及代謝指數(shù)的藥物或方法，可延緩糖尿病的進展。2型糖尿病的發(fā)病機制是錯綜復(fù)雜的，已有研究顯示[5-8]，2型糖尿病患者及糖尿病前期患者血維生素D水平低下，維生素D與2型糖尿病多種并發(fā)性密切相關(guān)。然而目前國外對普通維生素D治療糖尿病前期患者的療效結(jié)果不一致，國內(nèi)相關(guān)研究甚少。因此，本文就骨化三醇（活性維生素D）治療不同維生素D[25（OH）VitD]水平糖尿病前期患者胰島素抵抗指數(shù)的變化進行研究，為糖尿病的預(yù)防尋找新的途徑，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1～8月期間在我院門診或體檢人群中篩選糖尿病前期患者110例，最后入組共91例（其中男52例，女39例）作為研究組，另血糖正常組30例（其中男16例，女14例）作為對照組。兩組間的性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：靜脈空腹血糖（Fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）≥6.1 mmol/L且<7.0 mmo/L，和（或）口服糖耐量試驗（Oral glucose tolerance test，OGTT）后，餐后2 h靜脈血糖（Postprandial blood glucose，PBG）>7.8 mmo/L，且<11.1 mmoL/L。

排除標(biāo)準(zhǔn)：急性感染期者;服用糖皮質(zhì)激素者;甲亢;服用抗精神病藥物者;長期腹瀉等慢性疾病者。

1.2 方法

1.2.1 入組及治療前檢測? 所有成員均經(jīng)過75 g葡萄糖口服糖耐量試驗（Oral glucose tolerance test，OGTT）后按診斷標(biāo)準(zhǔn)入組，檢測身高、體重，空腹血糖、空腹胰島素、2 h后血糖及25-羥維生素D水平，根據(jù)血糖結(jié)果分為血糖正常組（對照組）30例及糖尿病前期組（研究組）91例，分析兩組之間25-羥維生素D及BMI、HOMA-IR、HOMA-IS之間是否存在統(tǒng)計學(xué)差異。

1.2.2 研究組治療后檢測? 將研究組成員均予飲食控制及骨化三醇0.25 μg/d治療，3個月后再次予測量身高、體重，計算BMI，并予復(fù)測空腹血糖及胰島素，計算HOMA-IR、HOMA-IS、HOMA-β，比較治療前后胰島B細(xì)胞功能及血糖情況是否得到改善。

1.2.3 研究組成員根據(jù)血清25-羥維生素D水平進行分層? 根據(jù)血清25-羥維生素D水平分將研究組成員分為輕度低下組[A組，25（OH）VitD≥15 ng/mL];重度低下組[B組，25（OH）VitD<15 ng/mL]，比較治療前后兩組胰島B細(xì)胞功能及血糖情況是否存在差異。

1.3 觀察指標(biāo)

所有入選者由專人測量體重、身高，計算體重指數(shù)（BMI），禁食8 h以上，用酶聯(lián)免疫吸附試驗法（羅氏cobas 8000免疫發(fā)光儀）測定血清25-羥維生素D[25（OH）VitD]水平，并用己糖激酶法（AU5800生化儀）測定空腹血糖，用免疫發(fā)光法（羅氏e602免疫發(fā)光儀，序列號15C4-09）測定空腹胰島素，計算HOMA-IR[（空腹血糖mmol/L×空腹胰島素mIU/L）/22.5]，HOMA-IS（1/HOMA-IR），HOMA-β[（20×空腹胰島素/（空腹血糖-3.5）]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（x±s）表示，多組比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK法;兩組間計量資料比較采用t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料比較以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前血糖、維生素D水平、HOMA-IR、HOMA-IS、HOMA-β比較

研究組治療前空腹及餐后血糖均顯著高于對照組（P<0.001），研究組治療前維生素D水平明顯低于對照組，HOMA-IR顯著高于對照組，HOMA-IS、HOMA-β顯著低于對照組。見表2。

2.2 研究組治療前后空腹血糖、維生素D水平、HOMA-IR、HOMA-IS、HOMA-β比較

研究組治療前后空腹血糖無明顯改變（P>0.05），HOMA-IR治療后較治療前顯著下降（P<0.001），25（OH）VitD水平、HOMA-IS治療后較治療前明顯升高，且具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.001），HOMA-β治療后較治療前稍有升高，但無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），提示所有研究組成員，骨化三醇治療3個月后，HOMA-IR、HOMA-IS均顯著改善，但血糖情況及HOMA-β指標(biāo)未得到顯著改善。見表3。

2.3 不同血清25-羥維生素水平組治療前后HOMA-IR、HOMA-IS、HOMA-β比較

將研究組患者進行分層，根據(jù)血清25-羥維生素D水平分將其分為輕度低下組[A組，25（OH）VitD≥15 ng/mL]和重度低下組[B組，25（OH）VitD<15 ng/mL]，再對治療前后各指標(biāo)進行比較分析，結(jié)果顯示：治療前，B組的HOMA-IR水平略高于A組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），B組的HOMA-IS、HOMA-β水平略低于第A組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，B組的HOMA-IR水平低于A組，（P<0.05），而B組的HOMA-β、HOMA-IS水平則高于A組（P<0.05）;B組治療后的HOMA-IR水平較治療前顯著下降（P<0.05），HOMA-β、HOMA-IS水平則顯著升高（P<0.05）;而A組治療前后的HOMA-IR、HOMA-IS、HOMA-β水平差異不明顯（P>0.05）。見表4。

3 討論

國內(nèi)外已有許多研究顯示，維生素D可以改善胰島B細(xì)胞功能及調(diào)節(jié)胰島素分泌的作用。動物實驗研究顯示，維生素D缺乏會影響小鼠胰島B細(xì)胞胰島素的分泌，而補充維生素D后，可恢復(fù)其胰島素的分泌功能。維生素D是通過其活性產(chǎn)物1，25（OH）VitD與胰島B細(xì)胞膜上的維生素D受體結(jié)合發(fā)揮胰島功能的調(diào)節(jié)作用[10-13]。另外研究還發(fā)現(xiàn)，敲除維生素D受體的大鼠，會因為胰島素合成減少導(dǎo)致糖調(diào)節(jié)受損[14]。

來自美國營養(yǎng)健康調(diào)查的數(shù)據(jù)[15-19]及其他人群[20，21]和來自歐洲人群[22，23]的許多橫斷面研究均顯示，維生素D水平與葡萄糖耐受不良之間成反比關(guān)系。另Song等[24]綜合了21個血液25（OH）VitD濃度與2型糖尿病發(fā)病之間關(guān)系的縱向觀察隊列研究（76，220名參與者）的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示高水平25（OH）VitD濃度患者較低水平25（OH）VitD濃度患者估計可以降低糖尿病風(fēng)險38%。Zheng Ye等[25]薈萃了22個縱向隊列研究，發(fā)現(xiàn)血液中25（OH）VitD水平每降低10 mg/dL可增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險22%。

目前已經(jīng)超過30多個試驗報道了維生素D[骨化鈣化醇（D2）]補充（無論是否添加鈣）對2型糖尿病患者、正常的葡萄糖耐量、糖尿病前期患者的血糖和胰島功能的影響。其中，對2型糖尿病患者，補充維生素D治療后，可改善血糖、胰島功能等[24，25];對正常糖耐量的患者，補充維生素D治療，對血糖、糖化血紅蛋白及胰島功能無影響[26-28];對糖尿病前期患者，維生素D治療后對血糖等作用的研究結(jié)果尚不一致。Seida JC等[29]薈萃分析顯示，接受維生素D治療的糖尿病前期患者，治療后空腹血糖及糖化血紅蛋白均有降低，并具有統(tǒng)計學(xué)差異。然而，挪威的Tromso研究，將511例糖尿病前期患者隨機分為治療組（維生素D3 20000 IU/周）和安慰劑組（維生素D3 2900IU/周），隨訪3.3年后，糖尿病的發(fā)生率治療組僅有輕微的下降，無統(tǒng)計學(xué)差異。因此，對糖尿病前期患者，維生素D補充治療后，對是否可延緩糖尿病或預(yù)防糖尿病的發(fā)生結(jié)果不一致。本研究結(jié)果顯示糖尿病前期患者（研究者）維生素D水平較對照組低，HOMA-IR顯著高于對照組，HOMA-IS、HOMA-β顯著低于對照組，提示維生素D缺乏可能與糖代謝異常有關(guān)。這與國內(nèi)外大部分研究結(jié)果一致。然而，對所有入組的糖尿病前期患者予以三個月的骨化三醇治療后，HOMA-IR、HOMA-IS、治療前后有統(tǒng)計學(xué)差異，但空腹血糖及HOMA-β指標(biāo)無差異，提示骨化三醇治療后對胰島素敏感性及抵抗指數(shù)等胰島B功能的改善獨立于對血糖的控制。但對所有入組糖尿病前期患者根據(jù)維生素D水平進行分層后，發(fā)現(xiàn)25（OH）VitD水平低于15 ng/mL組治療后，HOMA-IR水平呈下降趨勢，HOMA-β升高（P<0.05），HOMA-IS水平較治療前亦顯著升高（P<0.05）;而25（OH）VitD水平大于15 ng/mL組治療前后的HOMA-IR、HOMA-IS、HOMA-β水平差別不明顯。這與未分層的結(jié)果不一致，究其原因，考慮可能與入組患者中維生素D水平大于15 ng/mL的患者比例較低有關(guān)。因此，本研究顯示，不同維生素D水平糖尿病前期患者，予活性維生素D治療后，對血糖及胰島素抵抗指數(shù)、胰島素敏感指數(shù)的影響不一致，對于25（OH）VitD水平低于15 ng/mL者治療后有改善胰島B細(xì)胞功能的作用，對這類人群予骨化三醇治療可延緩糖尿病前期患者病情的進展，對糖尿病前期患者的治療提供一個新的選擇;而對于25（OH）VitD水平高于15 ng/mL患者，治療意義可能不大。

當(dāng)然，本研究存在樣本量少、治療時間較短等一定的局限，需要大樣本的臨床研究進一步證實。

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（收稿日期：2019-11-06）