靜脈溶栓前后應(yīng)用瑞舒伐他汀對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能及預(yù)后的影響

楊帆

(扶風(fēng)縣人民醫(yī)院藥劑科，陜西 寶雞 722200)

有約13%的患者在靜脈溶栓后癥狀好轉(zhuǎn)再惡化，主要是再通血管再閉塞引發(fā)[1]。研究[2]顯示，他汀類藥物有助于降低靜脈溶栓急性腦梗死患者的炎性因子及血清基質(zhì)蛋白酶，有利于提高溶栓效果及改善患者預(yù)后。但他汀類藥物術(shù)前應(yīng)用容易導(dǎo)致顱內(nèi)出血，存在一定的安全風(fēng)險(xiǎn)[3]。本文主要觀察靜脈溶栓前后應(yīng)用瑞舒伐他汀對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能及預(yù)后影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2019年2月入住本院的行靜脈溶栓的急性腦梗死患者88例，隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組各44例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)臨床病史及影像學(xué)檢查符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南(2010)》中急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)年齡40～75歲；(3)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中(NIHSS)量表評(píng)分≥4分；(4)發(fā)病至溶栓≤3 h；(5)存在嚴(yán)重肢體癱瘓。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并腦出血或活動(dòng)性出血患者；(2)非首次腦卒中發(fā)病患者；(3)骨折或伴發(fā)急慢性感染患者；(4)肝腎肺功能嚴(yán)重異常患者；(5)入組前2個(gè)月內(nèi)存在顱腦外傷、消化道出血、動(dòng)脈穿刺或外科手術(shù)史者；(5)治療所需藥物過(guò)敏者及凝血功能障礙患者。觀察組男29例、女15例，年齡43～68歲，平均(61.93±5.29)歲，發(fā)病至溶栓時(shí)間0.50～2.25 h，平均(1.75±0.69) h；梗死部位在腦葉19例、腦干15例、基底核1例；對(duì)照組男27例、女17例，年齡42～69歲，平均(62.12±5.38)歲，發(fā)病至溶栓時(shí)間0.50～2.50 h，平均(1.75±0.72)h；梗死部位在腦葉22例、腦干14例、基底核8例；兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。患者家屬均知情同意。

1.2方法 兩組患者均給予小劑量阿司匹林、預(yù)防性抗生素治療，甘露醇控制顱內(nèi)壓、維持患者血壓、電解質(zhì)平衡、營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)對(duì)癥治療。并采用阿替普酶(德國(guó)勃林格殷格翰大藥廠生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：S20110052，規(guī)格：50 mg)進(jìn)行靜脈溶栓治療。按0.9 mg/kg計(jì)算患者應(yīng)用劑量，最大劑量為90 mg，首次注射劑量在10%，并于10 s內(nèi)推注完畢，剩余藥物在60 min內(nèi)靜脈泵注完畢。對(duì)照組：于溶栓后24 h內(nèi)開(kāi)始口服瑞舒伐他汀，10 mg/d，口服持續(xù)服藥至溶栓后2個(gè)月。觀察組：于入院確診后即刻服用瑞舒伐他汀鈣片(南京正大天晴制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080670，規(guī)格：10 mg/片)10 mg/d，口服。持續(xù)服藥至溶栓后2個(gè)月。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 分別于入院時(shí)、溶栓后2個(gè)月分別采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)及日常生活能力評(píng)定量表(ADL-Barthel)指數(shù)評(píng)分對(duì)患者神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。(NIHSS量表：分為意識(shí)水平、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、肢體共濟(jì)失調(diào)、感覺(jué)、語(yǔ)言、構(gòu)音障礙、忽視11個(gè)方面，總分33分，分?jǐn)?shù)越高表示患者病情越重；ADL指數(shù)：涵蓋日常生活活動(dòng)、運(yùn)動(dòng)、生活自理、交流及家務(wù)勞動(dòng)、總分100分，評(píng)分越高表示日常生活能力越好。

1.4觀察指標(biāo) 采集患者入院時(shí)、溶栓后7 d、溶栓后2個(gè)月的基質(zhì)金屬蛋白-9(MMP-9)、同型半胱氨酸(Hcy)水平、纖維蛋白元(FIB)及溶栓并發(fā)癥發(fā)生情況，其中MMP-9采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)進(jìn)行測(cè)定，Hcy采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定，F(xiàn)IB采用Clause法測(cè)定。

2 結(jié) 果

2.1患者神經(jīng)功能比較 兩組入院時(shí)NIHSS評(píng)分、ADL-Barthel指數(shù)評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者溶栓后2個(gè)月NIHSS評(píng)分優(yōu)(低)于對(duì)照組同期及本組入院時(shí)(P<0.05)；觀察組溶栓后2個(gè)月ADL-Barthel指數(shù)評(píng)分顯著高于對(duì)照組同期及本組入院時(shí)(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 患者NIHSS及ADL-Barthel評(píng)分比較 分，n=44]

2.2患者預(yù)后血清學(xué)指標(biāo)比較 兩組患者入院時(shí)比較MMP-9、Hcy、FIB水平均無(wú)顯著性差異(P>0.05)；2組患者溶栓后7 d、溶栓后2個(gè)月與入院時(shí)比較均存在顯著性差異(P<0.05)；觀察組患者溶栓后7d的MMP-9、Hcy、FIB均顯著低于對(duì)照組同期(P<0.05)；觀察組患者溶栓后2個(gè)月MMP-9、Hcy均顯著低于對(duì)照組同期(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 患者M(jìn)MP-9、Hcy水平比較

注：與入院時(shí)比較，*P<0.05；與溶栓后7d比較，△P<0.05；與溶栓后2個(gè)月比較，☆P<0.05；與對(duì)照組同期比較，○P<0.05。

2.3患者并發(fā)癥比較 觀察組患者顱內(nèi)出血發(fā)生率為4.55%(2/44)，對(duì)照組顱內(nèi)出血發(fā)生率為2.27%(1/44)，比較無(wú)顯著性差異(χ2=0.345，P=0.557)，未見(jiàn)其它相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。

3 討 論

急性腦梗死后，會(huì)發(fā)生一系列炎癥反應(yīng)，致使MMP-9水平異常升高，急性腦梗死發(fā)生6h內(nèi)血漿MMP-9達(dá)到高峰，是急性腦梗死溶栓后顱內(nèi)出血及預(yù)后的反應(yīng)指標(biāo)之一。Hcy水平異常升高也是誘發(fā)腦梗死發(fā)生，加重動(dòng)脈壁內(nèi)皮氧化損傷，引發(fā)血管平滑肌增殖，血管運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)性降低的元兇。急性腦梗死患者的Hcy水平也會(huì)異常升高，而且升高幅度與患者預(yù)后存在顯著相關(guān)性。FIB作為凝血蛋白之一，屬于急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。參與人體凝血、血小板凝集、纖溶等多個(gè)方面進(jìn)程，能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的血液循環(huán)，是反應(yīng)急性腦梗死短期預(yù)后的有效指標(biāo)。

急性腦梗死靜脈溶栓期間應(yīng)用他汀類治療，能夠有效改善患者短期及遠(yuǎn)期預(yù)后效果已被大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同[8-9]。而且在急性心腦血管事件發(fā)生后中斷他汀類治療容易造成血管功能損傷，增加致殘風(fēng)險(xiǎn)[10]。臨床上常用的他汀類藥物以瑞舒伐他汀鈣制劑為主[11]。

本研究結(jié)果顯示，入院確診后即刻應(yīng)用瑞舒伐他汀能夠有效改善患者阿替普酶靜脈溶栓后卒中量表評(píng)分及日常生活能力，且早期應(yīng)用瑞舒伐他汀的患者的神經(jīng)功能改善效果更佳?；谌鹗娣ニ【哂性黾影⑻嫫彰傅睦w溶活性及抗血小板凝集效果，抑制粥樣硬化斑塊形成，有助于促進(jìn)溶栓后病灶供血血管開(kāi)放，保護(hù)血管內(nèi)皮完整性，降低腦梗死部位血栓在形成風(fēng)險(xiǎn)[12]。因此，更有助于改善急性腦梗死靜脈溶栓患者溶栓后的神經(jīng)功能。而且瑞舒伐他汀的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間在3～5 h，術(shù)前給予更有利于保護(hù)血管內(nèi)皮功能，且與阿替普酶的溶栓作用無(wú)不良影響。

同時(shí)，在術(shù)前應(yīng)用瑞舒伐他汀能夠有效降低溶栓后的MMP-9、Hcy、FIB水平。標(biāo)志著，觀察組患者的預(yù)后效果更佳。MMP-9在腦梗死患者靜脈溶栓后水平上升，于24 h達(dá)高值。研究證實(shí)，他汀類藥物能夠有效降低不同細(xì)胞MMPs表達(dá)、活性及釋放水平，瑞托伐他汀早期應(yīng)用后MMP-9水平下降更為顯著且迅速，反映著瑞舒伐他汀早期應(yīng)用對(duì)急性腦梗死患者預(yù)后出血及血腦屏障完整性的保護(hù)作用。研究[13]表示，瑞舒伐他汀呈濃度依賴性抑制同型Hcy。Hcy水平下降更為迅速預(yù)示著患者缺血性腦卒中及周圍血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低。FIB水平下降標(biāo)志著患者血管黏度下降，患者預(yù)后效果更佳。對(duì)患者溶栓相關(guān)并發(fā)癥的觀察可知，兩組并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)顯著差異，基于他汀類增加阿替普酶纖溶活性的同時(shí)，降低MMP-9水平，兩者雙向作用對(duì)癥狀性顱內(nèi)出血的預(yù)防價(jià)值減小，且在靜脈溶栓前后時(shí)間差異較小，因此，對(duì)并發(fā)癥的改善價(jià)值不大。但由于瑞舒伐他汀對(duì)腦梗死患者溶栓過(guò)程的相關(guān)藥理作用的研究有限，現(xiàn)階段，仍無(wú)法確定瑞舒伐他汀對(duì)于改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能及預(yù)后相關(guān)因子間的作用途徑，未來(lái)針對(duì)本研究結(jié)果仍需要以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果，來(lái)進(jìn)行做出更深入理論數(shù)據(jù)支持。

綜上所述，急性腦梗死患者在靜脈溶栓前開(kāi)始應(yīng)用瑞舒伐他汀能夠有效改善患者神經(jīng)功能，降低患者M(jìn)MP-9、Hcy、FIB水平，有助于改善患者短期預(yù)后，較溶栓后開(kāi)始應(yīng)用的臨床價(jià)值更高。