可降解生物鎂合金材料的研究現(xiàn)狀

彭澤惠,喻正文,劉建國,

(1.遵義醫(yī)科大學(xué) 口腔醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563099；2.遵義醫(yī)科大學(xué) 貴州省普通高等學(xué)校口腔疾病研究特色重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室暨遵義市口腔疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 遵義 563099)

每年因外傷、腫瘤造成的骨折和骨缺損患者高達(dá)數(shù)千萬，其治療需要各類醫(yī)用生物材料，目前常用于臨床的醫(yī)用生物材料有：316L不銹鋼、鈦及鈦合金、鈷鉻合金、鎳鈦合金等金屬醫(yī)用生物材料，但在臨床應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)金屬醫(yī)用生物材料存在眾多不足：①醫(yī)用生物材料的彈性模量較高(鈦及鈦合金：103 ～ 110 GPa，316L不銹鋼：190 GPa，鈷鉻合金：200 GPa)，在修復(fù)損傷骨組織時易誘發(fā)“應(yīng)力遮擋”效應(yīng)，導(dǎo)致局部骨質(zhì)疏松或骨折[1]；②金屬生物材料因生物腐蝕釋放的金屬離子或顆粒，易誘發(fā)損傷骨組織周圍炎癥反應(yīng)，延長損傷骨組織愈合時間；③金屬生物材料制備骨釘、骨板、骨針、支架材料等臨時性植入材料時，愈后需二次手術(shù)取出，不僅造成患者身心和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還極易引發(fā)二次損傷，嚴(yán)重時可導(dǎo)致二次骨折。為此，研發(fā)新型的高性能可降解金屬醫(yī)用生物材料，已逐漸成為材料研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

鎂合金同傳統(tǒng)金屬醫(yī)用生物材料相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：①鎂合金生物材料具有與人體天然骨組織接近的彈性模量(40 ～ 45 GPa)，能顯著緩解金屬植入材料引起的應(yīng)力遮擋效應(yīng)；②鎂及鎂合金生物材料具有與人體皮質(zhì)骨接近的密度(1.75 g/cm3)；③Mg是人體必需的元素(Mg在人體中的正常含量為25g，其中大部分存在于骨組織中)，能顯著激活生物體內(nèi)多種酶、抑制神經(jīng)異常興奮、維持核酸結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性、參與蛋白質(zhì)合成、調(diào)節(jié)體溫等。此外，最新研究還表明Mg元素影響Na、K、Ca等離子細(xì)胞內(nèi)外分子通路，有利于促進(jìn)Ca離子的沉積，形成新生骨組織。

盡管如此，鎂合金生物材料仍然存在著許多不足。金屬M(fèi)g因其較低的標(biāo)準(zhǔn)電極電位(-2.36 VSCE)，在植入生物體內(nèi)后易發(fā)生腐蝕，導(dǎo)致鎂及鎂合金生物材料具有較差的耐腐蝕降解性能，尤其是生物體液中大量存在的Cl離子，加速了生物鎂合金植入材料的腐蝕降解，致使植入材料喪失力學(xué)穩(wěn)定性，不利于新生骨組織再生空間的建立和保持，是阻礙生物鎂合金材料在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域進(jìn)一步推廣應(yīng)用的主要原因。因此，設(shè)計(jì)并研發(fā)具有良好生物腐蝕降解性能的植入材料，一直是鎂合金生物材料研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。本文對近些年來鎂合金生物材料在腐蝕性能、生物學(xué)性能領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行了歸納總結(jié)。

1 鎂合金生物材料的研究現(xiàn)狀

20世紀(jì)初，金屬M(fèi)g作為骨科植入材料，在臨床上得到較為廣泛的應(yīng)用。但是，由于體液的作用，金屬M(fèi)g植入體內(nèi)后發(fā)生嚴(yán)重腐蝕，導(dǎo)致術(shù)后純Mg骨釘破裂，并在患處產(chǎn)生大量氣泡，致使醫(yī)用鎂及鎂合金生物材料曾一度退出生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。盡管如此，隨著人們對鎂及鎂合金腐蝕降解機(jī)制認(rèn)識的深入，以及對植入材料強(qiáng)韌化機(jī)制研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)對純鎂生物材料進(jìn)行合金化處理、表面改性處理、復(fù)合化處理后，可顯著改善鎂及鎂合金生物材料的生物腐蝕降解性能、力學(xué)性能、生物學(xué)性能等。

1.1 鎂合金生物材料合金化元素選擇 生物鎂合金的設(shè)計(jì)，不僅要求材料具有優(yōu)異的力學(xué)性能、物理性能和化學(xué)穩(wěn)定性，還要求植入材料具備良好的生物學(xué)性能。為此，在設(shè)計(jì)新型生物鎂合金植入材料時，選擇合適的合金化元素，不僅有利于改善植入材料的生物腐蝕降解性能，提高其生物體內(nèi)力學(xué)穩(wěn)定性，還有利于增強(qiáng)植入材料誘導(dǎo)細(xì)胞成骨、成纖維以及血管內(nèi)皮化等生物學(xué)功能。根據(jù)合金元素的性質(zhì)，目前可供選擇的合金化元素主要有Al、Si、Ca、Mn、RE等。

1.1.1 Mg-Al系生物鎂合金 Al元素是鎂合金中重要的合金元素之一，有研究表明，添加1%～5%Al元素后，材料的微觀組織顯著細(xì)化[2]，同時隨著Al元素含量的增加，材料中析出了大量的第二相Mg17Al12，白力靜等研究了Mg17Al12相含量和分布形態(tài),對AZ91鎂合金耐腐蝕性的影響,發(fā)現(xiàn)β相為13% (質(zhì)量分?jǐn)?shù)) 且為連續(xù)分布時,合金的耐腐蝕性最好[3]，且第二相Mg17Al12被驗(yàn)證為具有優(yōu)異的細(xì)胞相容性[4]。盡管如此，由于Al元素被證明是引起老年癡呆癥主要的原因[5]。因此，在設(shè)計(jì)和制備鎂合金生物材料時，必須考慮Al元素對細(xì)胞的影響。AZ91D鎂合金顯示出良好的細(xì)胞相容性[6]。Liu等對Mg-Al-Zn合金生物相容性的研究發(fā)現(xiàn)，Mg-Al-Zn對L929、MC3T3-E1、BMSCs細(xì)胞均無細(xì)胞毒性[4]。其中細(xì)胞黏附實(shí)驗(yàn)結(jié)果(見圖1)，Mg-Al-Zn上粘附細(xì)胞數(shù)明顯高于純Mg表面。Mg-Al-Zn表面細(xì)胞數(shù)量隨培養(yǎng)時間的延長而明顯增多。而對于純Mg，表面產(chǎn)生了越來越多的點(diǎn)狀腐蝕產(chǎn)物，影響細(xì)胞在純Mg表面的生長。

A：Mg-Al-Zn，30 min；B：Mg-Al-Zn，60 min；C：Mg-Al-Zn，90 min；D：Mg-Al-Zn，120 min；E：純Mg，30 min；F：純Mg，60 min；G：純Mg，90 min；H：純Mg，120 min[4]。圖1 MC3T3-E1粘附在Mg-Al-Zn和純Mg上的熒光圖像

1.1.2 Mg-Ca系生物鎂合金 Ca作為骨骼的主要成分，是人體內(nèi)一種重要的礦物質(zhì)元素，對化學(xué)傳導(dǎo)起著至關(guān)重要的作用[7-8]。近年來實(shí)驗(yàn)研究表明，Mg-Ca合金的顯微組織隨Ca含量的增加得到細(xì)化，并且合金的抗壓強(qiáng)度和屈服強(qiáng)度隨Ca含量的增加而增大[9]。但較多實(shí)驗(yàn)表明，隨著Ca含量增加，Mg-Ca合金的腐蝕速率逐漸增大[10-11]。Zheng 等建議醫(yī)用鎂合金中Ca 元素含量應(yīng)制控在0.6%～1.0%[12]。Mg-Ca合金具有良好的細(xì)胞生物相容性和成骨性能[13]。Li等[14]設(shè)計(jì)了二元Mg-Ca合金，并進(jìn)行了細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明Mg-Ca合金沒有表現(xiàn)出細(xì)胞毒性，呈現(xiàn)較好的細(xì)胞相容性(見圖2)，符合臨床醫(yī)用的基本要求。而且最近研究表明，Mg-0.8Ca對HEK293細(xì)胞無細(xì)胞毒性[15]。Erdamann等比較了可降解鎂鈣合金(Mg-0.8Ca)螺釘與常用不銹鋼(S316L)螺釘?shù)纳锪W(xué)性能，評價(jià)Mg-0.8Ca在體內(nèi)的降解行為[16]。將Mg-0.8Ca螺釘和S316L螺釘分別植入成年家兔脛骨，隨訪2、4、6、8周。研究結(jié)果顯示Mg-0.8Ca在植入后2～3周具有良好的耐受性和生物力學(xué)性能。Li等將鎂鈣合金棒植入兔股骨中，3個月后金屬棒完全降解，病檢發(fā)現(xiàn)植入部位有新生骨生成[13]。

A：2 d；B：4 d；C：7 d的光學(xué)形態(tài)[14]。圖2 不同濃度Mg-1Ca合金對L-929細(xì)胞的影響

1.1.3 Mg-Zn系生物鎂合金 Zn是一種無毒元素，作為某些酶的輔助因子在人體代謝中發(fā)揮重要作用，對免疫系統(tǒng)至關(guān)重要[17-18]。Zn具有良好的生物相容性，人體血清中Zn含量約為806～1131 μg/L，成年人每天需要攝入15mgZn滿足新陳代謝的需求，過量的Zn可以通過腸胃和腎臟代謝排出體外。Zn缺乏則會降低成骨細(xì)胞活性與堿性磷酸酶活性[19]。Zn是一種重要合金元素，在鎂中溶解度最高可達(dá)6.2 wt%，Zn含量達(dá)到4 wt%時，鑄態(tài)鎂合金的極限抗拉程度和延伸率顯著增高，但隨著Zn含量越高，則合金的性能和耐蝕性均降低[20-22]。將Mg-Zn合金與MC3T3-E1、L-929細(xì)胞共培養(yǎng)時，研究結(jié)果均證明Mg-Zn合金無細(xì)胞毒性[21,23-25]，并在兔股骨植入模型中，觀察到Mg-Zn合金植入物周圍新骨形成的現(xiàn)象(圖3所示)。非晶態(tài)Mg-5Zn合金在動物體內(nèi)具有優(yōu)良的強(qiáng)度，高耐蝕性、低析氫率和良好生物相容性[20]。這些研究結(jié)果表明，Mg-Zn合金具有優(yōu)異的耐腐蝕性能、力學(xué)性能、生物相容性，可作為可降解植入物的應(yīng)用。

A：×40 ；B：×100 [23] 。圖3 van Gieson 染色的Mg-Zn合金植入界面的組織切片

1.1.4 Mg-Mn系生物鎂合金 Mn是脂類、氨基酸和碳水化合物代謝循環(huán)中起重要作用的基本元素，它還影響免疫系統(tǒng)的功能、骨骼生長和血液凝固[26]。在鎂合金中，錳主要用于增強(qiáng)延展性。更重要的是，在含鋁的鎂合金中，形成鋁錳金屬間相。這些相可以吸收鐵，抑制鐵對腐蝕行為的有害影響，用于控制鎂合金的腐蝕。對于改善Mg-Mn合金的腐蝕性能，Kim等[27]從制作工藝上對其進(jìn)行了研究，證明HRDSR工藝能顯著提高合金的硬度，改善合金的腐蝕性能。多項(xiàng)研究表明，Mn在細(xì)胞培養(yǎng)過程中無毒影響[28]。在鎂錳鋅合金作為大鼠股骨植骨材料的體內(nèi)試驗(yàn)研究表明，鎂錳鋅合金具有良好的生物相容性，炎癥和腎功能失調(diào)未發(fā)生并且相對于9周前，在植入后第18周發(fā)現(xiàn)更多的新骨形成(見圖4)[29]。

A：種植后9周；B：種植后18周(M、金屬；D、退化層；N、新骨)[29] 。圖4 Mg-Mn-Zn植入物與骨結(jié)合斷面的光學(xué)圖像

1.1.5 Mg-RE系生物鎂合金 鎂合金中的稀土元素主要用于增強(qiáng)和改善耐蝕性[30]。稀土元素總共包含17種，即鈧(Sc)、釔(Y)、鑭(La)、鈰(Ce)、鐠(Pr)、釹(Nd)、銪(Eu)、釓(Gd)、鋱(Tb)、鏑(Dy)、鈥(Ho)、鉺(Er)、銩(Tm)、鐿(Yb)、 镥(Lu)和钷(Pm)。通過中間合金或所謂的硬化劑將它們引入鎂合金中，這些中間合金主要包含1或2種稀土元素以及幾乎所有其它少量的稀土元素。在鎂合金的ASTM命名法中，稀土元素統(tǒng)一用E表示，但釔特別用W表示。

Drynda等人用16種稀土元素(不包括放射性元素Pm)的三價(jià)氯化物培養(yǎng)人血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)，發(fā)現(xiàn)低濃度的稀土金屬對VSMC的增殖沒有重大不利影響[31]。 Feyerabend等建議，對于在鎂中具有高固溶度的稀土元素，Gd和Dy比Y更合適，而Eu，Nd和Pr是對鎂的低溶解度合適的元素[32]。 La和Ce具有很高的細(xì)胞毒性，因此應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

當(dāng)前發(fā)明的用于生物醫(yī)學(xué)的基于Mg-RE的合金包括JDBM、WE43、LAE442等[33-36]。其中，WE43合金因其優(yōu)異的機(jī)械性能和耐腐蝕性而被廣泛研究。張等制備了一種新型的Mg-Nd-Zn-Zr合金(稱為JDBM)，其力學(xué)性能和耐腐蝕性優(yōu)于WE43[37]。Castellani等將Mg-Y-Nd-HRE和Ti-6Al-7Nb分別植入大鼠兩側(cè)股骨，研究表明，可生物降解鎂合金棒的骨-植入界面強(qiáng)度顯著高于鈦對照組[38]。Micro-CT顯示骨組織對鎂合金的反應(yīng)增強(qiáng)，表現(xiàn)為骨與種植體接觸顯著增加。此外，在任何試驗(yàn)動物中均未觀察到嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果清楚地表明，所測試的鎂合金比目前使用的鈦合金具有更高的植入穩(wěn)定性和骨整合性。LAE442支架動物體內(nèi)研究表明，LAE442支架緩慢、均勻的降解顯示出優(yōu)異的腐蝕降解性能，并觀察到良好成骨現(xiàn)象[39]。

1.2 表面改性鎂合金生物材料 為了有效地提高鎂合金在生理環(huán)境中的耐腐蝕性，并保持其機(jī)械完整性和改善界面生物相容性，已開發(fā)了各種表面改性方法。與合金化技術(shù)不同，表面改性可將鎂合金與周圍的生物環(huán)境直接隔離開，并防止體液滲透到基體中。 根據(jù)鎂合金表面是否產(chǎn)生新的相，表面改性的方法可以分為三類：化學(xué)改性、物理改性以及這兩種方法的結(jié)合[40]。

1.2.1 化學(xué)改性 化學(xué)改性去除了由于Mg基體的高反應(yīng)性而易于形成的天然氧化層，該氧化層的鈍化性質(zhì)不能有效地防止腐蝕?；瘜W(xué)改性通常包括酸蝕刻、堿熱處理、氟化物處理、陽極氧化和微弧氧化(MAO)[40]。

1.2.2 物理改性 與化學(xué)改性方法不同，在表面和基體之間沒有形成化學(xué)鍵。物理改性是提供一個物理屏障，以提高鎂基板的耐腐蝕性。物理改性可以通過引入磷灰石涂層、聚合物涂層、激光表面處理或冷噴涂涂層來實(shí)現(xiàn)[40-41]。

1.2.3 化學(xué)結(jié)合物理改性 考慮到單一化學(xué)和物理處理的局限性，涉及化學(xué)結(jié)合物理處理的復(fù)合改性引起越來越多關(guān)注。據(jù)報(bào)道，雙改性層可有效提高基材的抗生物降解性，并在較大范圍內(nèi)控制降解速率[40]。郭等在其上制造了MAO /聚L-乳酸(PLLA)復(fù)合涂層WE42合金表面通過物理互鎖將PLLA密封到MAO涂層上。發(fā)現(xiàn)該MAO/PLLA改性的WE42合金具有良好的耐腐蝕性和細(xì)胞相容性。

1.3 鎂基復(fù)合生物材料 鎂基復(fù)合材料由于其低密度、良好的機(jī)械和物理性能而成為航空航天和國防領(lǐng)域應(yīng)用的潛在材料。與常規(guī)工程材料相比，向金屬基質(zhì)中添加增強(qiáng)元素會顯著影響比強(qiáng)度、剛度、阻尼性能、磨損性能、蠕變和疲勞性能的改善。在可生物降解的復(fù)合物中，所有組分必須是生物相容的、可生物降解的并且對生理狀況無毒。目前研究表明，磷酸鈣基陶瓷被用作鎂復(fù)合材料的增強(qiáng)材料，治愈骨折組織，并在毒性和免疫反應(yīng)方面表現(xiàn)出出色的性能?，F(xiàn)有聚磷酸鈣顆粒(CPP)，羥基磷灰石(HAP)和磷酸三鈣(β-TCP)[42-45]等磷酸鈣基陶瓷作為鎂增強(qiáng)復(fù)合材料。

2 展望

具有生物相容性的鎂及其合金在人體體液中易于腐蝕而不產(chǎn)生任何有毒物質(zhì)的能力，使其成為最適合生物降解的臨時植入物的候選材料之一。然而，非常高的腐蝕速率限制了它們作為植入物的使用，在愈合完成之前，它們很有可能降解，從而影響愈合。為了提高鎂合金的耐腐蝕性，可以通過合金化、表面改性和復(fù)合化處理等方法。鎂合金材料的研究需在減緩降解速率和如何使得鎂合金的降解速度與骨形成的速度相匹配,從而提供一個穩(wěn)定的成骨空間仍需要進(jìn)一步探究。進(jìn)一步完善腐蝕性能的生物醫(yī)用鎂合金在骨科及外創(chuàng)手術(shù)領(lǐng)域具有巨大應(yīng)用潛力。