利伐沙班對(duì)合并心功能不全的高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)療效及安全性

馬進(jìn)才，馬溶智，馬珍珍

(臨夏回族自治州人民醫(yī)院 心內(nèi)科，甘肅 臨夏 731100)

心房顫動(dòng)(AF)是老年患者常見心律失常之一，具備較高致死率和致殘率，目前已知年齡是AF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著年齡的增加，AF發(fā)病率顯著提高[1-2]。AF引起左心耳附壁血栓形成脫落導(dǎo)致血栓事件是其高致死率及致殘率的主要原因，而有效的抗凝治療能降低64%卒中風(fēng)險(xiǎn)，降低26%全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[3-4]，由此可知抗凝治療是AF治療中的基石和重要任務(wù)。華法林作為AF抗凝中的經(jīng)典藥物，可顯著降低AF的血栓風(fēng)險(xiǎn)，但由于其受食物藥物影響大，治療窗窄，需頻繁監(jiān)測(cè)凝血機(jī)制等指標(biāo)，最重要的是其在抗凝同時(shí)帶來(lái)相對(duì)高的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)如顱內(nèi)出血等，應(yīng)用受到一定限制[5-6]，針對(duì)上述缺點(diǎn)，新型口服抗凝藥(new oral anticoagulants, NOAC)如利伐沙班等應(yīng)運(yùn)而生，為抗凝尤其是特殊人群的抗凝治療打開了新局面[7]。但由于臨床應(yīng)用時(shí)間尚短，目前對(duì)于利伐沙班應(yīng)用于合并心功能不全的高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)(non-valvular atrial fibrillation, NVAF)患者的臨床療效及安全性方面研究尚少。本研究擬通過(guò)分析利伐沙班在上述人群中的療效、安全性及對(duì)心功能的影響明晰上述問題，從而為臨床醫(yī)師制定此類病人抗凝方案提供思路。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 隨機(jī)連續(xù)納入2016年1月至2020年1月間就診于我院心血管內(nèi)科合并心功能不全的高齡NVAF患者共182例，其中男性105例，女性87例，年齡75～85歲，平均年齡(83.14±12.64)歲。采用隨機(jī)盲法平均分為兩組，其中91例患者治療過(guò)程中選用利伐沙班抗凝歸為觀察組，余91例治療過(guò)程中則選用華法林抗凝歸為對(duì)照組， NVAF診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2016年《老年人非瓣膜性心房顫動(dòng)診治中國(guó)專家建議》制定[8]，同時(shí)入組前均由心內(nèi)科?？聘吣曩Y醫(yī)師結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、心電圖、24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖及心臟彩色超聲等相關(guān)檢查明確診斷為NVAF。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡75～85歲；②男性CHA2DS2-VASc 評(píng)分≥2分、女性 CHA2DS2-VASc 評(píng)分≥3分[9]且具備規(guī)范抗凝意愿；③HAS-BLED評(píng)分<3分[8]；排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在抗凝禁忌；②依從性差，無(wú)法規(guī)范監(jiān)測(cè)凝血機(jī)制及遵從醫(yī)生要求密切隨訪者；③合并嚴(yán)重肝腎功能不全(其中肌酐清除率<30 ml/min及Child Pugh B級(jí)和C級(jí)的肝硬化患者)；④對(duì)上述藥物過(guò)敏者；⑤合并惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾病者；⑥因植入心臟支架目前嚴(yán)格雙聯(lián)抗血小板患者；⑦出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，研究者認(rèn)為不適宜繼續(xù)進(jìn)行本研究；⑧因自身原因失訪。治療過(guò)程中，密切隨訪患者病情，所有患者節(jié)律控制藥物方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性；兩組性別構(gòu)成比及平均年齡方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性；兩組在合并基礎(chǔ)疾病(如高血壓、糖尿病等)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，同時(shí)根據(jù)病情制定合適治療方案，并且得到有效控制。

1.2 藥物及研究方案

1.2.1 華法林 對(duì)照組華法林起始劑量為2.50 mg/片(上海信誼藥廠有限公司)，每晚1次，每次1片，服藥后監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)時(shí)間為第3、6、9天，依據(jù)INR進(jìn)行華法林劑量調(diào)整，同時(shí)根據(jù)INR波動(dòng)幅度由心內(nèi)科專科醫(yī)師制定下次測(cè)量INR時(shí)間，INR目標(biāo)值為2.0～2.5，連續(xù)測(cè)量3次達(dá)標(biāo)后將藥物劑量作為長(zhǎng)期維持劑量，同時(shí)將INR監(jiān)測(cè)周期制定為1個(gè)月，此后根據(jù)INR數(shù)值變化動(dòng)態(tài)調(diào)整華法林藥物用量；服藥周期為6個(gè)月。

1.2.2 利伐沙班 利伐沙班劑量為15 mg/片，每天1次，每次1片(德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健股份有限公司)，連續(xù)服藥周期為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血栓事件 ①缺血性腦卒中(腦梗死、TIA)：起病突然，同時(shí)經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)存在新發(fā)局灶性梗死灶；②非神經(jīng)系統(tǒng)栓塞：排除其他原因(如動(dòng)脈粥樣硬化等)所致突發(fā)性血管供血不足，同時(shí)經(jīng)相關(guān)影像學(xué)檢查證實(shí)，包括下肢動(dòng)脈栓塞、肺栓塞[9]。

1.3.2 出血事件 ①出血性腦卒中(顱內(nèi)出血)：起病突然，同時(shí)經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)存在新發(fā)出血灶[9]；②輕微出血：如可自行停止的牙齦出血，無(wú)擴(kuò)大傾向的皮膚瘀點(diǎn)瘀斑，無(wú)需特殊處理；③嚴(yán)重出血(消化道大出血及其他嚴(yán)重出血事件)：臨床有出血表現(xiàn)，同時(shí)存在以下任意一條特點(diǎn)：a：血紅蛋白下降≥20 g/L或因失血需輸注≥2 U紅細(xì)胞或全血；b：出血部位為重要臟器，同時(shí)臨床醫(yī)師判斷出血有較高乃致死性風(fēng)險(xiǎn)[10]。

1.3.3 心功能相關(guān)指標(biāo) ①N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)：治療前后均抽取受試者至少空腹約8小時(shí)靜脈血3～5 ml用于測(cè)定NT-proBNP，是反應(yīng)心臟功能及遠(yuǎn)期預(yù)后的重要臨床指標(biāo)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定；②LVEF：所有受試者入組后即刻完善心臟彩色超聲，記錄左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，其是心室每搏量與心室舒張末期容積的比值，是目前臨床上常用的反應(yīng)心臟功能指標(biāo)，其中，靜態(tài)LVEF<50%時(shí)定義左心室功能不全；同時(shí)服藥6個(gè)月后再次接受心臟彩色超聲檢查，記錄LVEF。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料 兩組各臨床指標(biāo)包括年齡等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見表1。

2.2 兩組血栓及出血事件 兩組各血栓事件及總血栓事件發(fā)生率相似，具有可比性(3.30% vs 7.70%)；觀察組總出血事件顯著低于對(duì)照組，見表2～3。

表1 兩組基線資料比較

表2 兩組血栓事件比較[例(%)]

表3 兩組出血事件比較[例(%)]

2.3 兩組治療前后心功能情況 因出現(xiàn)嚴(yán)重出血及血栓事件而退出本研究的患者共11例，抗凝結(jié)束后再次復(fù)查余下171例NT-proBNP及心臟超聲，兩組基線LVEF及NT-proBNP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同組對(duì)比，兩組治療前后LVEF均無(wú)顯著變化，但治療后兩組NT-proBNP水平均顯著下降，同時(shí)治療后觀察組NT-proBNP水平顯著低于對(duì)照組，見表4。

表4 兩組心功能情況比較

注：與治療前比較，*P<0.05

2.4 影響出血及血栓事件的單因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析 通過(guò)單因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析發(fā)現(xiàn)華法林及年齡是影響治療過(guò)程中出血及血栓事件的的危險(xiǎn)因素，見表5。

表5 出血與血栓事件的單因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析

3 討 論

臨床上未合并風(fēng)濕性心臟病、人工瓣膜置換以及瓣膜修補(bǔ)的AF定義為NVAF，隨著人口老齡化加劇，NVAF發(fā)病率逐年攀升，是患者、家庭及社會(huì)的重大衛(wèi)生問題，其中NVAF所致血栓事件如腦梗死等是其高致死率及致殘率的主要原因[3, 11]，給患者本人及其家庭帶來(lái)巨大危害及沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前準(zhǔn)確有效的預(yù)防血栓形成的藥物治療主要包括華法林及NOAC，能夠顯著降低此類患者血栓風(fēng)險(xiǎn)，但由于華法林出血風(fēng)險(xiǎn)高，監(jiān)測(cè)頻繁、治療窗窄、出血風(fēng)險(xiǎn)高且半衰期長(zhǎng)等特點(diǎn)，限制了其在臨床上的應(yīng)用，部分病人依從性較差[11-12]。NOAC主要通過(guò)抑制凝血瀑布中Ⅱa因子和Ⅹa因子發(fā)揮抗凝作用，其中利伐沙班可同時(shí)結(jié)合性抑制游離及與纖維蛋白結(jié)合的Ⅹa因子活性減少凝血酶形成發(fā)揮抗栓作用，但對(duì)已生成凝血酶活性無(wú)影響，對(duì)生理性止血功能抑制作用較小，故而用藥過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件風(fēng)險(xiǎn)較傳統(tǒng)維生素K拮抗劑(華法林)低[13]。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)多臨床研究證實(shí)利伐沙班可作為預(yù)防NVAF患者卒中或血栓栓塞事件的一線用藥[8, 14]。隨著各項(xiàng)研究的開展，指南對(duì)NOAC用于NVAF的推薦等級(jí)越來(lái)越高，由2012年歐洲臟病學(xué)會(huì)(ECS)指南提出無(wú)禁忌證(NVAF)患者可考慮應(yīng)用NOAC替代華法林，2016年ESC指南推薦此類患者首選NOAC[15-16]。

本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于此類患者NOAC預(yù)后血栓事件的療效并不劣于華法林，但出血尤其是嚴(yán)重出血事件概率顯著下降，這說(shuō)明，利伐沙班對(duì)于此類患者安全性更佳，ROCKET AF試驗(yàn)共納入了全球45個(gè)國(guó)家共1178個(gè)心臟中心病例，對(duì)比利伐沙班和華法林對(duì)NVAF抗凝效果及安全性發(fā)現(xiàn)，在預(yù)防血栓事件方面利伐沙班并不劣于華法林，但大大減少了重要臟器的出血尤其是顱內(nèi)出血以及致死性出血事件，更重要的是，利伐沙班作為Ⅹa因子抑制劑，對(duì)于高齡NVAF患者預(yù)防血栓效果非劣于華法林，但出血風(fēng)險(xiǎn)明顯降低[15, 17]。

眾所周知，AF會(huì)引發(fā)心室容量改變、增加心房壓力，影響心臟結(jié)構(gòu)及功能，故NVAF患者更易出現(xiàn)心功能不全；同時(shí)，左心房?jī)?nèi)徑>40.0 mm增加NVAF患者左心房血栓風(fēng)險(xiǎn)，是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。哈斯高娃等[9]指出，NT-proBNP是AF刺激下出現(xiàn)變性纖維化的心房肌細(xì)胞釋放，可以作為心臟內(nèi)皮功能損傷、血液黏稠度增加及血栓形成前指標(biāo)；本研究也從側(cè)面證實(shí)了利伐沙班降低血栓風(fēng)險(xiǎn)效果可能優(yōu)于華法林。本研究發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，治療后兩組NT-proBNP水平均顯著下降，更重要的是利伐沙班組NT-proBNP下降幅度更高，與既往研究結(jié)論存在一致性[16]。既往研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班下調(diào)ROS表達(dá)，阻斷NF-κB信號(hào)通路的活化，抑制心肌細(xì)胞纖維化，此外，利伐沙班下調(diào)了心肌纖維化的表達(dá)產(chǎn)物4-羥基-2-壬烯醛(4-HNE)蛋白加合物水平[12, 18]。

由于本研究作為單中心、小樣本及短時(shí)間隨訪的臨床試驗(yàn)，所得結(jié)論尚需進(jìn)一步通過(guò)多中心大樣本的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，但本研究結(jié)論對(duì)于合并心功能不全的高齡NVAF患者抗凝方案制定方面仍具備重要臨床意義。