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    多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶治療晚期食管癌的meta分析

    2020-05-06 05:50:54星,
    臨床薈萃 2020年5期
    關(guān)鍵詞:療效評價分析

    陳 星, 張 莉

    (新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 綜合內(nèi)一科,新疆 烏魯木齊 830000)

    食管癌在全球惡性腫瘤相關(guān)死亡率排名第6位[1],同時具有明顯的地域差異。相關(guān)數(shù)據(jù)表明中國是食管癌發(fā)生大國[2]。食管癌預(yù)后總體差,5年生存率為30%[3]。早期食管癌患者癥狀不明顯,癥狀典型、明顯的患者就診時常常已發(fā)生轉(zhuǎn)移。晚期食管癌常規(guī)治療方法為放化療[4]。目前未有形成治療食管癌一致的標(biāo)準,據(jù)相關(guān)國外慢性轉(zhuǎn)移性疾病的報道提示,聯(lián)合化療方案的療效比單藥化療的療效更好,且并不增加不良反應(yīng)[5]。目前國內(nèi)大部分專家形成共識:順鉑+5-氟尿嘧啶是目前食管癌聯(lián)合化療的基礎(chǔ)方案[6]。多西他賽為細胞周期M期的特異性藥物,通過促進小管聚合成穩(wěn)定的微管并阻止其聚解過程,從而減少小管的數(shù)量,并同時破壞微管周圍網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)[7]。食道癌細胞體外研究顯示多西他賽作用效果比紫杉醇顯著[8]。國外相關(guān)文獻表明多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶三藥聯(lián)合可提高晚期食管癌的疾病進展時間(TTP)、無進展生存期(PFS)、總生存率(OS)[9-11],在指南上也推薦用于晚期食管癌治療,此組合的療效性和安全性是否合理還有待評價。因此本研究采用系統(tǒng)評價的分析方法,為多西他賽聯(lián)合順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療晚期食管癌提供臨床證據(jù),同時為晚期食管癌的臨床治療提供多方位的參考。

    1 資料與方法

    1.1 文獻檢索策略

    1.1.1 檢索詞 通過計算機檢索 Cochrane 圖書館、PubMed、Wed of science、Embase、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)和萬方數(shù)據(jù)庫,檢索時間均從建庫到2019年12月,檢索語種僅限中文和英文。按照 PICOS 策略制定檢索式,中文包括多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶、晚期食管癌,如 CNKI 檢索式為:AB=(‘多西他賽’)AND AB=(‘順鉑’)AND AB=(‘5-氟尿嘧啶’)AND TI=‘食管癌’;WangFang 數(shù)據(jù)庫檢索式為:題名或關(guān)鍵詞:(多西他賽)*題名或關(guān)鍵詞:(順鉑)*題名或關(guān)鍵詞:(5-氟尿嘧啶)*題名或關(guān)鍵詞(晚期食管癌);英文檢索詞包括 esophageal cancer、carcinoma of esophagus、 esophageal carcinoma、 esophagus cancer、Docetaxel、Cisplatin、5-fluorouracil、advanced、 Randomized controlled trial。所有檢索采取主題檢索和自由檢索相結(jié)合的方式,并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整檢索策略,為避免漏查文獻,對入選資料的參考文獻進行二次檢索,同時Googlescholar 搜索引擎上行手工檢索搜索相關(guān)資料。

    1.1.2 納入標(biāo)準 (1)關(guān)于多西他賽聯(lián)合順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療晚期食管癌的隨機對照試驗(RCT)及臨床試驗;(2)研究對象,經(jīng)病理確診為食管癌而臨床上屬于不能手術(shù)切除或根治術(shù)后復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移的患者,且卡氏功能狀態(tài)評分≥60分或者東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評分≤2分,年齡≥18歲、心肝腎功能及血液學(xué)檢查基本正常;(3)治療組為多西他賽聯(lián)合順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶,不含其他藥物;對照組為其他藥物聯(lián)合等基礎(chǔ)療法,且兩組一致;(4)結(jié)局指標(biāo),包含如下指標(biāo)之一,客觀療效、生存數(shù)據(jù)或不良事件。

    1.1.3 排除標(biāo)準 (1)會議發(fā)表論文、綜述、基本數(shù)據(jù)不全的文獻;(2)重復(fù)發(fā)表的文獻;(3)無法獲得全文數(shù)據(jù),僅有摘要的文獻;(4)回顧性試驗、干預(yù)性動物或細胞實驗。

    1.2 方法

    1.2.1 文獻質(zhì)量評價 按照 Cochrane 系統(tǒng)評價手冊 5.2對納入研究進行方法學(xué)質(zhì)量評價,主要內(nèi)容包括:(1)采用隨機方法的種類及其正確性;(2)是否采用盲法;(3)隨機分配方案是否采用隱藏措施;(4)不完整數(shù)據(jù);(5)選擇性數(shù)據(jù)報告;(6)其他偏倚來源。

    1.2.2 文獻資料提取 由2位研究者分析并獲取納入文獻的一般信息:第一作者、研究中心。發(fā)表年份、試驗組方法、對照組方法、病例數(shù)、評價結(jié)局[分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進展(progressive disease,PD),以 CR+PR 計算客觀有效率(objective response rate, ORR)、疾病控制率 (disease control rate, DCR)=CR+PR+SD)]、生存數(shù)據(jù)[總生存期(overall survival, OS,即從隨機化開始到因各種原因?qū)е禄颊咚劳鲋g的時間),無進展生存期 (progression-free survival, PFS,即從隨機分組開始至出現(xiàn)腫瘤客觀進展或死亡之間的時間)]。如果無法直接獲得OS的HR及95%CI,通過Tierney等[12]推薦K-M 生存曲線或 Log-rank 檢驗P值計算HR,用方差倒數(shù)法估計及合并HR及95%CI[13];安全性指標(biāo)包括白細胞減少率、腹瀉、黏膜炎等,再比較雙方所獲取的數(shù)據(jù)。若雙方意見不一,重新找出原文討論,必要時請第3位研究員共同討論決定。

    1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用Revman 5.3進行統(tǒng)計分析。各研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗分析(檢驗水準α=0.05),并結(jié)合I2值定量判斷異質(zhì)性,若無異質(zhì)性(I2<50%,P>0.1),則采用固定效應(yīng)模型分析;若有異質(zhì)性(I2>50%,P<0.1),則采用隨機效應(yīng)模型分析。首先分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因,若無臨床異質(zhì)性,采用隨機效應(yīng)模型進行分析,若有臨床異質(zhì)性可根據(jù)其來源做亞組分析或是敏感性分析,若異質(zhì)性過大,則行描述性分析。無法合并的指標(biāo)采用描述性方法。

    2 結(jié) 果

    2.1 一般資料 通過檢索中國知網(wǎng)0篇、萬方數(shù)據(jù)庫0篇、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)0篇、中國臨床注冊中心0篇,Embase 91篇、wed of science 70篇、chorane 13篇、美國臨床注冊中心2篇,pubmed 58篇,共得到234到篇文獻,排除重復(fù)文獻43篇,閱讀標(biāo)題及摘要后得到57篇,進一步通讀全文后排除文獻53篇,最終納入符合文獻特征及質(zhì)量評價4篇研究,中文文獻0篇,英文文獻4篇。見圖1。

    2.2 納入研究的基本特征 納入4篇文獻均提及隨機,3篇文獻均涉及10個以上研究中心,1篇文獻涉及5個研究中心,共計納入764例患者(758例患者進行了療效評價),其中DCF(Docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil)組375例,對照組383例。4篇文獻均未提及盲法,4篇提及退出和失訪,治療組均為多西他賽聯(lián)合順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶,對照組為其他兩藥、三藥聯(lián)合,見表1。文獻質(zhì)量按照 Cochrane5.2手冊推薦的RCT的質(zhì)量評價標(biāo)準進行偏倚風(fēng)險評價,結(jié)果見圖2~3。

    2.3 療效評價

    2.3.1 客觀有效率(ORR) 文獻[14-17]報道了多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶治療食管癌的ORR,異質(zhì)性檢驗顯示,P=0.93,I2=0<50%,具有同質(zhì)性,用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,RR=1.58,95%CI1.28~1.94,P<0.01。說明DCF組治療晚期食管癌的ORR差異有統(tǒng)計學(xué)意義,見圖4。

    2.3.2 疾病控制率(DCR) 文獻[15-17]報道了DCR,各研究間異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.45,I2=0<50%,采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析顯示,DCF組DCR對比對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.23,95%CI:0.74-2.05,P=0.42) 。見圖5。

    表1 納入文獻資料

    注:D=多西他賽,C=順鉑,F(xiàn)=5-氟尿嘧啶,E=表柔比星,X=卡培他濱,TTP=疾病進展時間,OS=總生存率,ORR=客觀有效率,DCR=疾病控制率,PFS=無進展生存期,adverse events=不良反應(yīng)

    2.3.2 生存率(OS) 1篇[14]文獻報告提供了OS的HR及95%可信區(qū)間,另3篇[15-17]通過生存曲線計算獲HR及95%可信區(qū)間。異質(zhì)性檢驗顯示,P=0.86,I2=0<50%,具有同質(zhì)性,用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,HR=1.16,95%CI1.05~1.29,P=0.003。說明DCF組治療晚期食管癌的DS對比對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義,見圖6。

    通過DS做漏斗圖檢測其治療晚期食管癌的發(fā)表偏倚,可見圖形基本對稱,呈倒漏斗形 ,說明納入文獻 發(fā)表偏倚較小,見圖7。

    2.4 安全性分析 4篇文獻報告的不良事件主要包括血液系統(tǒng)(白細胞減少、血小板減少、貧血)及消化系統(tǒng)(惡心、嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎)兩方面。DCF組血液系統(tǒng)不良事件發(fā)生顯著高于對照組,主要表現(xiàn)為血小板減少[1~4級:OR=2.15(1.04-4.46),P=0.04; 3~4級:OR=9.64(9.19-78.08),P=0.03],在白細胞減少[1~4級:OR=1.40(0.81-2.43),P=0.23; 3~4級:OR=1.36(0.92-2.02),P=0.13]及貧血[1~4級:OR=0.92(0.29-2.98),P=0.89; 3~4級:OR=1.14(0.64-2.02),P=0.66]的發(fā)生與對照組無差異。DCF組腹瀉[1~4級:OR=2.06(1.27-3.33),P=0.003,3~4級:OR=3.01(1.87-4.83),P<0.01]、黏膜炎[1~4級:OR=4.21(2.56-6.92),P<0.01, 3~4級:OR=3.65(1.22-10.90),P=0.02]的發(fā)生高于對照組,而在惡心[1~4級:OR=1.50(0.86-2.63),P=0.15; 1~4級:OR=1.66(0.84-3.30),P=0.15]及嘔吐[1~4級:OR=2.23(0.82-6.07),P=0.12, 3~4級:OR=1.27(0.60-2.70),P=0.53]發(fā)生與對照組無差異。見表2。

    表2 不良反應(yīng)發(fā)生率的meta分析結(jié)果

    注:M-H =Mantel-Haenszel法;Fixed=固定效應(yīng)模型:Random=隨機效應(yīng)模型;NA=不可合并

    3 討 論

    由于手術(shù)技術(shù)的進步,圍手術(shù)期的管理和治療,在過去的30年中,食道癌預(yù)后已逐漸改善。但是,晚期食管癌的預(yù)后仍然很差。超過50%的患者無法切除發(fā)生腫瘤或影像學(xué)上可見的轉(zhuǎn)移食道癌[18]。聯(lián)合化療順鉑和5-氟尿嘧啶伴或不伴放療已被用作晚期食管癌的標(biāo)準治療方法。盡管多學(xué)科治療,Ⅳ期食管癌患者化療中位生存期不到1年[19]。此外,食管癌伴有遠處器官轉(zhuǎn)移的患者3年內(nèi)生存期僅為0.3%[20]。因此,建立有效的治療方法對于在食管癌治療領(lǐng)域來說是一個緊迫的問題。多西他賽雖是廣譜的抗腫瘤藥物,聯(lián)合順鉑、5-氟尿嘧啶在晚期胃癌[21]、頭頸部腫瘤[22]中應(yīng)用有明顯的療效,優(yōu)于常規(guī)治療,但在治療晚期食管癌的有效性和安全性方面有待進一步數(shù)據(jù)評估。本研究從臨床有效性和安全性對多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶聯(lián)合治療方案行系統(tǒng)評價。

    本研究顯示,DCF組的ORR、OS對比對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.93,I2=0<50%,RR=1.58,95%CI1.28~1.94,P<0.01;P=0.86,I2=0<50%,HR=1.16,95%CI1.05~1.29,P=0.003),但從臨床療效分析,DCF組與對照組相比未具有明顯療效。不良反應(yīng)方面DCF組在血小板減少[1~4級:OR=2.15(1.04-4.46),P=0.04; 3~4級:OR=9.64(9.19-78.08),P=0.03]、腹瀉[1~4級:OR=2.06(1.27-3.33),P=0.003,3~4級:OR=3.01(1.87-4.83),P<0.01]、黏膜炎[1~4級:OR=4.21(2.56-6.92),P<0.01, 3~4級:OR=3.65(1.22-10.90),P=0.02]的發(fā)生高于對照組,在白細胞減少、貧血、惡心、嘔吐兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。從臨床安全性分析看,多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶聯(lián)合治療方案易發(fā)生血小板減少、腹瀉和黏膜炎。結(jié)合臨床療效說明,要慎重選擇該方法用于在晚期食管癌的治療。治療食管癌每一種治療方案的安全性均需從骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、黏膜反應(yīng)等多個方面予以評價。本研究因文獻數(shù)量有限,需要進一步不斷挖掘相關(guān)數(shù)據(jù)予以證實。

    本研究嚴格遵循RCT系統(tǒng)評價的原則,納入4篇質(zhì)量較高的文獻,其漏斗圖未見明顯發(fā)表偏倚,得到具有可靠性的數(shù)據(jù)和結(jié)論。鑒于國內(nèi)外研究在藥物使用時的劑量、周期不同、地域差別等其他因素會對結(jié)果產(chǎn)生一定偏差,所以需要更大樣本量、更系統(tǒng)的分析研究。

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