氯吡格雷聯(lián)合依達(dá)拉奉注射液治療急性腦梗死療效及安全性的Meta分析

石韻宜 丁少波 韓偉超

(東莞市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 東莞 523000)

急性腦梗死(ACI)又稱為急性缺血性、缺血性腦卒中，而中醫(yī)理論則稱為“中風(fēng)”。在臨床上，ACI是一種具有高發(fā)病率、高致殘率及高致死率等特點(diǎn)的腦血管疾病〔1，2〕。ACI的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，由諸多因素，其中包括動脈粥樣硬化、血栓的形成或栓塞等引起的腦內(nèi)供血障礙，導(dǎo)致腦組織缺氧、缺血而出現(xiàn)軟化、壞死等狀況，進(jìn)一步使腦內(nèi)相應(yīng)的神經(jīng)組織損傷，形成梗死灶的腦血管疾病〔3〕。在我國，人們患ACI的風(fēng)險(xiǎn)也是隨著年齡的增長而增加〔4～6〕，同時(shí)伴有不同程度的并發(fā)癥，這不僅嚴(yán)重地影響著我國中老年人的身心健康和日?；顒幽芰?ADL)，而且會給家庭與社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)〔7〕。

目前，臨床上治療ACI的常規(guī)基礎(chǔ)的方法主要是降低血液黏度、抗血小板凝集、改善腦內(nèi)血液循環(huán)、維持水電解質(zhì)平衡、控制血壓血糖、神經(jīng)保護(hù)劑及調(diào)節(jié)血脂等。氯吡格雷是一種噻吩吡啶類衍生物〔8〕，新型的抗血小板聚集抑制劑，可以通過選擇性阻斷二磷酸腺苷(ADP)受體而發(fā)揮抑制血小板的凝集作用〔9〕。依達(dá)拉奉是一種新型羥自由基清除劑〔10〕，主要通過清除體內(nèi)氧自由基，在一定程度上具有治療和緩解組織器官缺血再灌注損傷的作用〔11〕，進(jìn)而改善ACI所致的神經(jīng)功能損傷。近年來，大量臨床研究〔12～14〕表明，氯吡格雷聯(lián)合依達(dá)拉奉注射液治療ACI，提高臨床療效，同時(shí)也降低服藥后產(chǎn)生的不良反應(yīng)。本文系統(tǒng)性評價(jià)氯吡格雷聯(lián)合依達(dá)拉奉注射液治療ACI的療效與安全性及該療法對神經(jīng)功能損傷及患者預(yù)后日常活動的影響。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)(RCTs)；(2)語種：中文或英文；(3)研究對象：①均符合《中國缺血性腦卒中診治指南2010》〔15〕或者《各類腦血管病診斷要點(diǎn)》〔16〕對ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡、性別不限；②頭顱經(jīng)過臨床CT 或磁共振成像(MRI)掃描確診為腦梗死；③無嚴(yán)重的心、肝、腎等臟器功能不全；④無惡性腫瘤、嚴(yán)重高血壓及糖尿病等疾??；⑤多種藥物過敏者；⑦患癡呆、精神和意識障礙者⑥患者及其家屬均知情同意并簽署了知情同意書；(4)干預(yù)措施：對照組為在常規(guī)治療基礎(chǔ)上單獨(dú)采用氯吡格雷，試驗(yàn)組為在常規(guī)治療基礎(chǔ)上氯吡格雷聯(lián)合依達(dá)拉奉注射液治療ACI；(5)結(jié)局指標(biāo)：以總有效率、神經(jīng)功能損傷評分美國國立衛(wèi)生院腦卒中量表(NIHSS)、ADL評分〔17〕、藥物不良反應(yīng)為主要療效結(jié)局指標(biāo)。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)非隨機(jī)對照試驗(yàn)和臨床設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)；(2)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(3)試驗(yàn)組給予除氯吡格雷和依達(dá)拉奉之外的其他藥物；(4)無法提取數(shù)據(jù)或文獻(xiàn)數(shù)據(jù)有誤；(5)論文、綜述、動物實(shí)驗(yàn)或基礎(chǔ)研究；(6)診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范等設(shè)計(jì)不好的臨床報(bào)道。

1.2文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)(CBM)、萬方、PubMed，EMBase，ClinicalTrials，Cochrane 圖書館，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2019年2月。英文檢索詞為：“Clopidogrel”，“Edaravone”，“Stroke”，“ACI”，“Randomized controlled trial”；中文檢索詞為：“氯吡格雷”、“依達(dá)拉奉”、“中風(fēng)”“急性腦梗死”、“隨機(jī)對照試驗(yàn)”。

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取 對納入的RCTs進(jìn)行篩選與資料查閱時(shí)，由兩位評價(jià)者獨(dú)立對研究的標(biāo)題與摘要進(jìn)行瀏覽，共同商議出文獻(xiàn)的納入與排除的標(biāo)準(zhǔn)后提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，然后進(jìn)行交叉討論核對，若遇分歧則參考第三評價(jià)者的意見。提取文獻(xiàn)中的信息，包括：第一作者、發(fā)表年份、樣本量、年齡、性別、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)及不良反應(yīng)事件等內(nèi)容。

1.4質(zhì)量評價(jià) 對納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)是采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估”標(biāo)準(zhǔn)，主要包括以下7大方面：(1)是否采用隨機(jī)序列分組；(2)是否隱藏分配方式；3)對受試者和研究者是否使用盲法；4)是否對研究結(jié)局評價(jià)者實(shí)行盲法；5)研究是否有患者失訪或退出；6)結(jié)局指標(biāo)是否具有完整性；7)其他偏倚。評價(jià)者需要對上述幾個(gè)方面，分別以“低風(fēng)險(xiǎn)”、“未知風(fēng)險(xiǎn)”、“高風(fēng)險(xiǎn)”一一進(jìn)行判斷。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)對納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)各個(gè)研究間有異質(zhì)性(P>0.10、I2≤50%)時(shí)，則分析應(yīng)用固定效應(yīng)模型；當(dāng)各個(gè)研究間無異質(zhì)性(P<0.10、I2>50%)時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。研究結(jié)局指標(biāo)若為二分類變量資料，則以比值比(OR)表示；若為連續(xù)型變量資料，則以均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)表示，效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI)表示。對納入研究的發(fā)表偏倚進(jìn)行分析時(shí)，可采用Review Manager5.3統(tǒng)計(jì)軟件提供的森林圖和漏斗圖。若臨床試驗(yàn)研究中的數(shù)據(jù)不完整或來源未知，則進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果和納入研究基本信息 初步檢索出文獻(xiàn)320篇，采用NoteExpress軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)后得到121篇研究；通過閱讀各個(gè)RCTs的標(biāo)題和摘要，按評價(jià)者制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)來篩選，剔除不符合的文獻(xiàn)49篇，其中包括：出血性腦卒中、題目與內(nèi)容不相符、動物實(shí)驗(yàn)、添加其他研究藥物、論文及綜述等，得到相關(guān)文獻(xiàn)72篇；閱讀各個(gè)臨床研究的全文后，排除質(zhì)量較低的文章、結(jié)局指標(biāo)與總例數(shù)出現(xiàn)不一致數(shù)值及非RCTs等(n=27)，最終納入16篇〔12～14，18～30〕RCT文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

2.2納入研究質(zhì)量評價(jià) 納入的16項(xiàng)研究〔12～14，18～30〕中均提及有采用隨機(jī)序列方法，有一項(xiàng)臨床研究〔18〕采用隨機(jī)雙盲法分組，其中有7項(xiàng)研究〔12，19～21，23，25，26〕采用隨機(jī)數(shù)字表法分析，但所有研究均未提及分配隱藏，研究者、受試者和評價(jià)者盲法也均未說明，全部研究出現(xiàn)無患者退出或失訪的情況。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖2、圖3。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.3臨床療效評價(jià)

2.3.1總有效率所有研究〔12～14，18～30〕均報(bào)道了總有效率。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，以氯吡格雷聯(lián)用依達(dá)拉奉注射液治療ACI為試驗(yàn)組，患者共計(jì)822例；以單用氯吡格雷治療為對照組，受試者共816例。通過異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P=1.00，I2=0%)可知，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，各研究間無明顯異質(zhì)性，見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)用依達(dá)拉奉注射液能顯著提高ACI臨床總有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=4.64，95%CI(3.36～6.41)，P<0.000 01〕。

2.3.2NIHSS 16項(xiàng)研究〔12～14，18～30〕報(bào)道了ACI患者經(jīng)臨床藥物治療后的神經(jīng)功能缺損變化情況，接受氯吡格雷聯(lián)合依達(dá)拉奉治療的患者有812例，單服氯吡格雷組有806例。各研究之間經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)得I2=92%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，在常規(guī)治療ACI的基礎(chǔ)上，與單服氯吡格雷治療相比，應(yīng)用氯吡格雷聯(lián)合依達(dá)拉奉注射液療法能明顯改善神經(jīng)功能缺損情況，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-2.19，95%CI(-2.64～-1.73)，P<0.000 01〕，見圖5。

2.3.3ADL 在所有納入的研究中，3項(xiàng)研究〔12，19，23〕報(bào)道了治療后ACI患者的ADL評分，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.006，I2=81%)，用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。3項(xiàng)研究〔14，20，22〕報(bào)道了ADL評分中采用Barthel指數(shù)反映ADL，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P=0.90，I2=0%)，用固定效應(yīng)模型分析。分析患者治療前后ADL評分和Barthel指數(shù)，均能評定其ADL。Meta分析結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，氯吡格雷聯(lián)合依達(dá)拉奉注射液能顯著提高患者的ADL評分〔SMD=2.36，95%CI(1.69～3.03)，P<0.000 01〕及Barthel指數(shù)〔SMD=0.89，95%CI(0.62～1.16)，P<0.000 01〕，見圖6、圖7。

表1 納入研究基本信息

T：試驗(yàn)組；C：對照組；常規(guī)基礎(chǔ)治療給予抗血小板聚集、維持水電解質(zhì)平衡、控制血壓血糖、改善循環(huán)、神經(jīng)保護(hù)劑及調(diào)節(jié)血脂等對癥治療；NA：未提及；1)總有效率；2)神經(jīng)功能損傷評分；3)ADL評分；4)Barthel指數(shù)

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖4 兩組臨床總有效率的Meta分析森林圖

圖5 兩組NIHSS評分的Meta分析森林圖

圖6 兩組ADL評分的Meta分析森林圖

圖7 兩組Barthel 指數(shù)的Meta分析森林圖

2.4不良反應(yīng)分析 在納入的16篇研究中，有9項(xiàng)〔12～14，18，20，22，23，27，30〕報(bào)道ACI患者經(jīng)治療后的安全性情況。其中7項(xiàng)研究〔12～14，22，23，27，30〕報(bào)道未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，均未經(jīng)特殊處理或停藥后自行緩解。李娟等〔18〕報(bào)道，試驗(yàn)組和對照組均發(fā)生有牙齦出血的不良反應(yīng)，兩組治療后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。蔣東波等〔20〕報(bào)道，兩組均出現(xiàn)惡心嘔吐的現(xiàn)象，試驗(yàn)組有1例的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5發(fā)表偏倚 采用Review Manager5.3統(tǒng)計(jì)軟件，對氯吡格雷聯(lián)合依達(dá)拉奉注射液治療ACI的總有效率繪制的漏斗圖進(jìn)行偏倚分析，橫坐標(biāo)為總有效率的OR值，縱坐標(biāo)為SE(log〔OR〕)，見圖8。

圖8 兩組患者總有效率的漏斗圖

漏斗圖顯示，所有散點(diǎn)在95%CI內(nèi)的頂部和中部，主觀分析圖形兩側(cè)基本對稱，表明本研究納入的文獻(xiàn)無明顯發(fā)表偏倚的情況。

3 討 論

ACI是臨床上常見的腦血管疾病，主要是腦部血液循環(huán)障礙或供應(yīng)不足，使腦內(nèi)缺血缺氧，引起動脈主干或皮質(zhì)支動脈粥樣硬化〔31〕、血管壁增厚、顱內(nèi)動脈管腔變狹窄〔32〕、閉塞及血栓的形成，從而導(dǎo)致局部腦組織壞死。Lee等〔33〕研究表明，腦內(nèi)氧自由基的增多是造成ACI神經(jīng)功能損傷的原因之一。主要是由于腦內(nèi)血液再灌流障礙，出現(xiàn)嚴(yán)重的缺血性腦水腫等病癥，使腦部產(chǎn)生大量的氧自由基，影響著腦部的溶栓與凝血系統(tǒng)，從而加劇腦組織中神經(jīng)細(xì)胞損傷。因此，在臨床上早期治療ACI的研究主要是兩大方向：抗血小板凝集與清除腦內(nèi)自由基。

目前，氯吡格雷是ACI防治最廣泛的抗血小板藥物，同時(shí)也是國內(nèi)外心腦血管病二級預(yù)防指南推薦使用的一線藥物〔34〕。氯吡格雷是一種前體藥，通過體內(nèi)肝臟代謝后生成氯吡格雷硫醇衍生物〔35〕，進(jìn)而與血小板表面P2Y12受體不可逆的結(jié)合形成的二硫鍵，能選擇性地阻斷ADP受體，從而阻止抗血小板聚集級聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生〔36〕。李檢生等〔37〕報(bào)道一種新型自由基清除劑——依達(dá)拉奉，屬于吡唑啉酮類化合物，能有效地降低氧化應(yīng)激效應(yīng)，對腦內(nèi)自由基增多、脂質(zhì)過氧化及腦細(xì)胞(血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞)的過氧化均有抑制作用；同時(shí)能減輕缺血性腦水腫和腦組織的損傷，對腦細(xì)胞的神經(jīng)功能起保護(hù)作用。NIHSS評分是國內(nèi)外用于評定神經(jīng)功能方面的損傷情況的標(biāo)準(zhǔn)〔38〕。Meta分析結(jié)果提示氯吡格雷聯(lián)合依達(dá)拉奉注射液能有效地改善患者的神經(jīng)功能損傷的情況。本研究發(fā)現(xiàn)，各個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)對神經(jīng)功能損傷的評分標(biāo)準(zhǔn)均不同，因此，NIHSS評分的森林圖出現(xiàn)明顯的異質(zhì)性。在康復(fù)醫(yī)學(xué)中，ADL的評定是反映患者接受治療后在家庭或者社會的基本活動能力。ADL評定提出至今已出現(xiàn)了大量的評定方法，常用的標(biāo)準(zhǔn)化的ADL評定方法有Barthel指數(shù)、Katz指數(shù)、PULSES、修訂的Kenny自理評定等。由于部分研究〔12，19，23〕報(bào)道ADL評定分析時(shí)，不明確指出是采用哪種指數(shù)來反映ADL，因此，ADL評定的Meta結(jié)果中出現(xiàn)明顯的異質(zhì)性。有部分研究〔14，20，22〕已明確指出采用的是Barthel指數(shù)表示〔39〕。Meta分析結(jié)果表明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，氯吡格雷聯(lián)合依達(dá)拉奉注射液組的患者比單用氯吡格雷組的患者恢復(fù)ADL更明顯。在安全性分析方面，初步判定氯吡格雷聯(lián)合依達(dá)拉奉注射液治療ACI的安全性較好。本研究結(jié)果說明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，氯吡格雷聯(lián)合依達(dá)拉奉注射液治療急性腦梗死，提高臨床療效且安全性好，同時(shí)改善神經(jīng)功能損傷狀態(tài)，明顯恢復(fù)基本生活能力。

本次研究共納入的16項(xiàng)研究都是按照評價(jià)者制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選而來。采用Cochrane手冊提供的風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)表對納入的研究進(jìn)行分析，采用Review Manager5.3統(tǒng)計(jì)軟件繪制的漏斗圖對文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚進(jìn)行評價(jià)，但納入的研究中的仍然存在局限性：1)納入的研究均是中文；2)所有隨機(jī)對照試驗(yàn)中只有一項(xiàng)研究〔18〕提及盲法，7項(xiàng)研究〔12，19～21，23，25，26〕采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，但大多數(shù)研究未描述是否分配隱藏，研究者、受試者和評價(jià)者也未提及設(shè)盲，可能存在選擇偏倚；3)研究試驗(yàn)中試驗(yàn)組和對照組的總例數(shù)及男女例數(shù)不同，可能存在報(bào)告偏倚；4)納入的文獻(xiàn)中只有9項(xiàng)對研究藥物的安全性進(jìn)行分析。筆者建議報(bào)道臨床相關(guān)藥物的對照試驗(yàn)需參考國內(nèi)外高質(zhì)量的研究設(shè)計(jì)，盡量對患者采取隨機(jī)對照和分配隱藏分組，實(shí)施雙盲等方法，從而降低方法學(xué)異質(zhì)性與報(bào)告偏倚對循證醫(yī)學(xué)研究質(zhì)量造成的影響。