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    氯吡格雷聯(lián)合依達拉奉注射液治療急性腦梗死療效及安全性的Meta分析

    2020-04-30 01:45:04石韻宜丁少波韓偉超
    中國老年學(xué)雜志 2020年8期
    關(guān)鍵詞:分析研究

    石韻宜 丁少波 韓偉超

    (東莞市人民醫(yī)院藥學(xué)部,廣東 東莞 523000)

    急性腦梗死(ACI)又稱為急性缺血性、缺血性腦卒中,而中醫(yī)理論則稱為“中風(fēng)”。在臨床上,ACI是一種具有高發(fā)病率、高致殘率及高致死率等特點的腦血管疾病〔1,2〕。ACI的發(fā)病機制較為復(fù)雜,由諸多因素,其中包括動脈粥樣硬化、血栓的形成或栓塞等引起的腦內(nèi)供血障礙,導(dǎo)致腦組織缺氧、缺血而出現(xiàn)軟化、壞死等狀況,進一步使腦內(nèi)相應(yīng)的神經(jīng)組織損傷,形成梗死灶的腦血管疾病〔3〕。在我國,人們患ACI的風(fēng)險也是隨著年齡的增長而增加〔4~6〕,同時伴有不同程度的并發(fā)癥,這不僅嚴重地影響著我國中老年人的身心健康和日?;顒幽芰?ADL),而且會給家庭與社會帶來沉重的負擔〔7〕。

    目前,臨床上治療ACI的常規(guī)基礎(chǔ)的方法主要是降低血液黏度、抗血小板凝集、改善腦內(nèi)血液循環(huán)、維持水電解質(zhì)平衡、控制血壓血糖、神經(jīng)保護劑及調(diào)節(jié)血脂等。氯吡格雷是一種噻吩吡啶類衍生物〔8〕,新型的抗血小板聚集抑制劑,可以通過選擇性阻斷二磷酸腺苷(ADP)受體而發(fā)揮抑制血小板的凝集作用〔9〕。依達拉奉是一種新型羥自由基清除劑〔10〕,主要通過清除體內(nèi)氧自由基,在一定程度上具有治療和緩解組織器官缺血再灌注損傷的作用〔11〕,進而改善ACI所致的神經(jīng)功能損傷。近年來,大量臨床研究〔12~14〕表明,氯吡格雷聯(lián)合依達拉奉注射液治療ACI,提高臨床療效,同時也降低服藥后產(chǎn)生的不良反應(yīng)。本文系統(tǒng)性評價氯吡格雷聯(lián)合依達拉奉注射液治療ACI的療效與安全性及該療法對神經(jīng)功能損傷及患者預(yù)后日常活動的影響。

    1 資料與方法

    1.1文獻納入標準和排除標準

    1.1.1納入標準 (1)研究類型:試驗設(shè)計為隨機臨床對照試驗(RCTs);(2)語種:中文或英文;(3)研究對象:①均符合《中國缺血性腦卒中診治指南2010》〔15〕或者《各類腦血管病診斷要點》〔16〕對ACI的診斷標準,年齡、性別不限;②頭顱經(jīng)過臨床CT 或磁共振成像(MRI)掃描確診為腦梗死;③無嚴重的心、肝、腎等臟器功能不全;④無惡性腫瘤、嚴重高血壓及糖尿病等疾?。虎荻喾N藥物過敏者;⑦患癡呆、精神和意識障礙者⑥患者及其家屬均知情同意并簽署了知情同意書;(4)干預(yù)措施:對照組為在常規(guī)治療基礎(chǔ)上單獨采用氯吡格雷,試驗組為在常規(guī)治療基礎(chǔ)上氯吡格雷聯(lián)合依達拉奉注射液治療ACI;(5)結(jié)局指標:以總有效率、神經(jīng)功能損傷評分美國國立衛(wèi)生院腦卒中量表(NIHSS)、ADL評分〔17〕、藥物不良反應(yīng)為主要療效結(jié)局指標。

    1.1.2排除標準 (1)非隨機對照試驗和臨床設(shè)計不嚴謹;(2)重復(fù)發(fā)表的文獻;(3)試驗組給予除氯吡格雷和依達拉奉之外的其他藥物;(4)無法提取數(shù)據(jù)或文獻數(shù)據(jù)有誤;(5)論文、綜述、動物實驗或基礎(chǔ)研究;(6)診斷及療效判定標準不規(guī)范等設(shè)計不好的臨床報道。

    1.2文獻檢索 計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)(CBM)、萬方、PubMed,EMBase,ClinicalTrials,Cochrane 圖書館,檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2019年2月。英文檢索詞為:“Clopidogrel”,“Edaravone”,“Stroke”,“ACI”,“Randomized controlled trial”;中文檢索詞為:“氯吡格雷”、“依達拉奉”、“中風(fēng)”“急性腦梗死”、“隨機對照試驗”。

    1.3文獻篩選與資料提取 對納入的RCTs進行篩選與資料查閱時,由兩位評價者獨立對研究的標題與摘要進行瀏覽,共同商議出文獻的納入與排除的標準后提取文獻數(shù)據(jù),然后進行交叉討論核對,若遇分歧則參考第三評價者的意見。提取文獻中的信息,包括:第一作者、發(fā)表年份、樣本量、年齡、性別、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標及不良反應(yīng)事件等內(nèi)容。

    1.4質(zhì)量評價 對納入的研究進行質(zhì)量評價是采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊推薦的“偏倚風(fēng)險評估”標準,主要包括以下7大方面:(1)是否采用隨機序列分組;(2)是否隱藏分配方式;3)對受試者和研究者是否使用盲法;4)是否對研究結(jié)局評價者實行盲法;5)研究是否有患者失訪或退出;6)結(jié)局指標是否具有完整性;7)其他偏倚。評價者需要對上述幾個方面,分別以“低風(fēng)險”、“未知風(fēng)險”、“高風(fēng)險”一一進行判斷。

    1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。應(yīng)用χ2檢驗對納入研究的文獻進行異質(zhì)性檢驗,當各個研究間有異質(zhì)性(P>0.10、I2≤50%)時,則分析應(yīng)用固定效應(yīng)模型;當各個研究間無異質(zhì)性(P<0.10、I2>50%)時,則采用隨機效應(yīng)模型分析。研究結(jié)局指標若為二分類變量資料,則以比值比(OR)表示;若為連續(xù)型變量資料,則以均數(shù)差(MD)或標準化均數(shù)差(SMD)表示,效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI)表示。對納入研究的發(fā)表偏倚進行分析時,可采用Review Manager5.3統(tǒng)計軟件提供的森林圖和漏斗圖。若臨床試驗研究中的數(shù)據(jù)不完整或來源未知,則進行描述性分析。

    2 結(jié) 果

    2.1文獻檢索結(jié)果和納入研究基本信息 初步檢索出文獻320篇,采用NoteExpress軟件去除重復(fù)文獻后得到121篇研究;通過閱讀各個RCTs的標題和摘要,按評價者制定的納入與排除標準來篩選,剔除不符合的文獻49篇,其中包括:出血性腦卒中、題目與內(nèi)容不相符、動物實驗、添加其他研究藥物、論文及綜述等,得到相關(guān)文獻72篇;閱讀各個臨床研究的全文后,排除質(zhì)量較低的文章、結(jié)局指標與總例數(shù)出現(xiàn)不一致數(shù)值及非RCTs等(n=27),最終納入16篇〔12~14,18~30〕RCT文獻進行Meta分析,均為中文文獻。文獻篩選流程見圖1,納入研究基本信息見表1。

    2.2納入研究質(zhì)量評價 納入的16項研究〔12~14,18~30〕中均提及有采用隨機序列方法,有一項臨床研究〔18〕采用隨機雙盲法分組,其中有7項研究〔12,19~21,23,25,26〕采用隨機數(shù)字表法分析,但所有研究均未提及分配隱藏,研究者、受試者和評價者盲法也均未說明,全部研究出現(xiàn)無患者退出或失訪的情況。納入研究偏倚風(fēng)險見圖2、圖3。

    圖1 文獻檢索流程

    2.3臨床療效評價

    2.3.1總有效率所有研究〔12~14,18~30〕均報道了總有效率。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,以氯吡格雷聯(lián)用依達拉奉注射液治療ACI為試驗組,患者共計822例;以單用氯吡格雷治療為對照組,受試者共816例。通過異質(zhì)性檢驗結(jié)果(P=1.00,I2=0%)可知,采用固定效應(yīng)模型進行合并分析,各研究間無明顯異質(zhì)性,見圖4。Meta分析結(jié)果顯示,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,聯(lián)用依達拉奉注射液能顯著提高ACI臨床總有效率,差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=4.64,95%CI(3.36~6.41),P<0.000 01〕。

    2.3.2NIHSS 16項研究〔12~14,18~30〕報道了ACI患者經(jīng)臨床藥物治療后的神經(jīng)功能缺損變化情況,接受氯吡格雷聯(lián)合依達拉奉治療的患者有812例,單服氯吡格雷組有806例。各研究之間經(jīng)異質(zhì)性檢驗得I2=92%,故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示,在常規(guī)治療ACI的基礎(chǔ)上,與單服氯吡格雷治療相比,應(yīng)用氯吡格雷聯(lián)合依達拉奉注射液療法能明顯改善神經(jīng)功能缺損情況,差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=-2.19,95%CI(-2.64~-1.73),P<0.000 01〕,見圖5。

    2.3.3ADL 在所有納入的研究中,3項研究〔12,19,23〕報道了治療后ACI患者的ADL評分,各研究間存在異質(zhì)性(P=0.006,I2=81%),用隨機效應(yīng)模型分析。3項研究〔14,20,22〕報道了ADL評分中采用Barthel指數(shù)反映ADL,異質(zhì)性檢驗結(jié)果(P=0.90,I2=0%),用固定效應(yīng)模型分析。分析患者治療前后ADL評分和Barthel指數(shù),均能評定其ADL。Meta分析結(jié)果顯示,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,氯吡格雷聯(lián)合依達拉奉注射液能顯著提高患者的ADL評分〔SMD=2.36,95%CI(1.69~3.03),P<0.000 01〕及Barthel指數(shù)〔SMD=0.89,95%CI(0.62~1.16),P<0.000 01〕,見圖6、圖7。

    表1 納入研究基本信息

    T:試驗組;C:對照組;常規(guī)基礎(chǔ)治療給予抗血小板聚集、維持水電解質(zhì)平衡、控制血壓血糖、改善循環(huán)、神經(jīng)保護劑及調(diào)節(jié)血脂等對癥治療;NA:未提及;1)總有效率;2)神經(jīng)功能損傷評分;3)ADL評分;4)Barthel指數(shù)

    圖2 偏倚風(fēng)險條形圖

    圖3 偏倚風(fēng)險圖

    圖4 兩組臨床總有效率的Meta分析森林圖

    圖5 兩組NIHSS評分的Meta分析森林圖

    圖6 兩組ADL評分的Meta分析森林圖

    圖7 兩組Barthel 指數(shù)的Meta分析森林圖

    2.4不良反應(yīng)分析 在納入的16篇研究中,有9項〔12~14,18,20,22,23,27,30〕報道ACI患者經(jīng)治療后的安全性情況。其中7項研究〔12~14,22,23,27,30〕報道未出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng),均未經(jīng)特殊處理或停藥后自行緩解。李娟等〔18〕報道,試驗組和對照組均發(fā)生有牙齦出血的不良反應(yīng),兩組治療后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。蔣東波等〔20〕報道,兩組均出現(xiàn)惡心嘔吐的現(xiàn)象,試驗組有1例的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

    2.5發(fā)表偏倚 采用Review Manager5.3統(tǒng)計軟件,對氯吡格雷聯(lián)合依達拉奉注射液治療ACI的總有效率繪制的漏斗圖進行偏倚分析,橫坐標為總有效率的OR值,縱坐標為SE(log〔OR〕),見圖8。

    圖8 兩組患者總有效率的漏斗圖

    漏斗圖顯示,所有散點在95%CI內(nèi)的頂部和中部,主觀分析圖形兩側(cè)基本對稱,表明本研究納入的文獻無明顯發(fā)表偏倚的情況。

    3 討 論

    ACI是臨床上常見的腦血管疾病,主要是腦部血液循環(huán)障礙或供應(yīng)不足,使腦內(nèi)缺血缺氧,引起動脈主干或皮質(zhì)支動脈粥樣硬化〔31〕、血管壁增厚、顱內(nèi)動脈管腔變狹窄〔32〕、閉塞及血栓的形成,從而導(dǎo)致局部腦組織壞死。Lee等〔33〕研究表明,腦內(nèi)氧自由基的增多是造成ACI神經(jīng)功能損傷的原因之一。主要是由于腦內(nèi)血液再灌流障礙,出現(xiàn)嚴重的缺血性腦水腫等病癥,使腦部產(chǎn)生大量的氧自由基,影響著腦部的溶栓與凝血系統(tǒng),從而加劇腦組織中神經(jīng)細胞損傷。因此,在臨床上早期治療ACI的研究主要是兩大方向:抗血小板凝集與清除腦內(nèi)自由基。

    目前,氯吡格雷是ACI防治最廣泛的抗血小板藥物,同時也是國內(nèi)外心腦血管病二級預(yù)防指南推薦使用的一線藥物〔34〕。氯吡格雷是一種前體藥,通過體內(nèi)肝臟代謝后生成氯吡格雷硫醇衍生物〔35〕,進而與血小板表面P2Y12受體不可逆的結(jié)合形成的二硫鍵,能選擇性地阻斷ADP受體,從而阻止抗血小板聚集級聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生〔36〕。李檢生等〔37〕報道一種新型自由基清除劑——依達拉奉,屬于吡唑啉酮類化合物,能有效地降低氧化應(yīng)激效應(yīng),對腦內(nèi)自由基增多、脂質(zhì)過氧化及腦細胞(血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞)的過氧化均有抑制作用;同時能減輕缺血性腦水腫和腦組織的損傷,對腦細胞的神經(jīng)功能起保護作用。NIHSS評分是國內(nèi)外用于評定神經(jīng)功能方面的損傷情況的標準〔38〕。Meta分析結(jié)果提示氯吡格雷聯(lián)合依達拉奉注射液能有效地改善患者的神經(jīng)功能損傷的情況。本研究發(fā)現(xiàn),各個隨機對照試驗對神經(jīng)功能損傷的評分標準均不同,因此,NIHSS評分的森林圖出現(xiàn)明顯的異質(zhì)性。在康復(fù)醫(yī)學(xué)中,ADL的評定是反映患者接受治療后在家庭或者社會的基本活動能力。ADL評定提出至今已出現(xiàn)了大量的評定方法,常用的標準化的ADL評定方法有Barthel指數(shù)、Katz指數(shù)、PULSES、修訂的Kenny自理評定等。由于部分研究〔12,19,23〕報道ADL評定分析時,不明確指出是采用哪種指數(shù)來反映ADL,因此,ADL評定的Meta結(jié)果中出現(xiàn)明顯的異質(zhì)性。有部分研究〔14,20,22〕已明確指出采用的是Barthel指數(shù)表示〔39〕。Meta分析結(jié)果表明,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,氯吡格雷聯(lián)合依達拉奉注射液組的患者比單用氯吡格雷組的患者恢復(fù)ADL更明顯。在安全性分析方面,初步判定氯吡格雷聯(lián)合依達拉奉注射液治療ACI的安全性較好。本研究結(jié)果說明,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,氯吡格雷聯(lián)合依達拉奉注射液治療急性腦梗死,提高臨床療效且安全性好,同時改善神經(jīng)功能損傷狀態(tài),明顯恢復(fù)基本生活能力。

    本次研究共納入的16項研究都是按照評價者制定的納入和排除標準篩選而來。采用Cochrane手冊提供的風(fēng)險評價表對納入的研究進行分析,采用Review Manager5.3統(tǒng)計軟件繪制的漏斗圖對文獻的發(fā)表偏倚進行評價,但納入的研究中的仍然存在局限性:1)納入的研究均是中文;2)所有隨機對照試驗中只有一項研究〔18〕提及盲法,7項研究〔12,19~21,23,25,26〕采用隨機數(shù)字表法分組,但大多數(shù)研究未描述是否分配隱藏,研究者、受試者和評價者也未提及設(shè)盲,可能存在選擇偏倚;3)研究試驗中試驗組和對照組的總例數(shù)及男女例數(shù)不同,可能存在報告偏倚;4)納入的文獻中只有9項對研究藥物的安全性進行分析。筆者建議報道臨床相關(guān)藥物的對照試驗需參考國內(nèi)外高質(zhì)量的研究設(shè)計,盡量對患者采取隨機對照和分配隱藏分組,實施雙盲等方法,從而降低方法學(xué)異質(zhì)性與報告偏倚對循證醫(yī)學(xué)研究質(zhì)量造成的影響。

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