免疫檢查點抑制劑在小細胞肺癌治療中的臨床研究現(xiàn)狀

朱林霄 綜述 黎友倫 審校

小細胞肺癌(SCLC)占原發(fā)性支氣管肺癌中的15%～20%，屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，病理類型包括燕麥細胞型，中間細胞型和復合燕麥細胞型。相比非小細胞肺癌，小細胞肺癌細胞具有分化程度低，惡性程度高，遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生早等生物學特點，預后差，平均五年生存率不超過10%[1-2]?；谝陨闲〖毎伟┥飳W特點，小細胞肺癌研究進展緩慢，治療方案極其有限。長期以來，對于廣泛期小細胞肺癌的一線療法一直都是以鉑類聯(lián)合依托泊苷為基礎的系統(tǒng)化學治療，部分患者可能考慮予以放射治療。雖然小細胞肺癌對化療敏感，有良好的初始有效率，其對一線含鉑化療方案高度敏感(ORR 68%～84%)[3]，但絕大多數(shù)的患者很快復發(fā)，并在2年內(nèi)死亡[4]。

近兩年來，免疫檢查點抑制劑在小細胞肺癌的一線治療和三線治療上實現(xiàn)了巨大突破，正在改變小細胞肺癌治療整體布局。在一線治療方面的阿特朱單抗(Atezolizumab)，三線治療方面的納武單抗(Nivolumab)和帕博利珠單抗(Pembrolizumab)已經(jīng)獲得美國食品和藥物管理局(FDA)正式批準。而且阿特朱單抗是目前第一個也是唯一一個被批準用于初期治療廣泛期小細胞肺癌的免疫治療療法。也是近20年來小細胞肺癌治療上的重大突破。免疫檢查點抑制劑正逐漸成為在長期以來被認為是“研究禁區(qū)”的小細胞肺癌領域的研究熱點。現(xiàn)將有關(guān)免疫檢查點抑制劑在小細胞肺癌治療的臨床研究現(xiàn)狀總結(jié)如下。

免疫檢查點機制概述

研究表明，惡性腫瘤細胞采用免疫抑制和耐受機制來避免免疫破壞。免疫檢查點通過多種方式抑制T細胞過度活化，避免人體遭受免疫系統(tǒng)過度激活所致的免疫炎癥損傷，保持著機體外周耐受性。惡性腫瘤細胞為了在人體內(nèi)快速發(fā)展過程中過度表達免疫檢查點分子配體，當免疫細胞表面的免疫檢查點與配體結(jié)合時，以PD-1/PD-L1為代表的多種抑制信號通路就會增強。免疫系統(tǒng)從而受到抑制，從而不應答，殺傷腫瘤細胞作用減弱[5]。因此，腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性作用越強，越有利于腫瘤的發(fā)展。減弱或逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中的抑制作用，加強T細胞抗腫瘤免疫，才能讓腫瘤細胞更好地被免疫系統(tǒng)監(jiān)視和清除[6]。另外，免疫系統(tǒng)與腫瘤之間相互作用，免疫系統(tǒng)在腫瘤進展過程中施加強大的選擇壓力，導致腫瘤發(fā)生免疫編輯(包括免疫監(jiān)視，免疫平衡和免疫逃逸)，也是腫瘤細胞避免免疫破壞的重要機制。

一、CTLA-4作用機制

CTLA-4是免疫球蛋白超家族成員和細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T lyphocyte，CTLs)表面受體之一，是特異性抗腫瘤反應的重要介質(zhì)，參與免疫反應的負調(diào)節(jié)。CTLA4的表達和功能與T細胞的激活存在內(nèi)在聯(lián)系。CTLA-4通過與共刺激分子CD28競爭抗原提呈細胞上表達的B7配體B7-1(CD80)/B7-2(CD86)結(jié)合，進而對細胞毒性T淋巴細胞的激活產(chǎn)生負向調(diào)控[6]。此外，CTLA4除了通過細胞的內(nèi)部功能減弱T細胞活性之外， 還可以通過多種細胞外部機制調(diào)節(jié)T細胞激活[7]。CTLA-4抑制劑是臨床最早開展研究的免疫檢查點抑制劑，其能與CTLA-4蛋白結(jié)合，阻斷CTLA-4介導的免疫抑制作用，激活細胞毒性T淋巴細胞參與抗腫瘤免疫應答。

二、PD-1/PD-L1作用機制

三、其他

T細胞共刺激分子作為一個功能類別，代表了屬于多個結(jié)構(gòu)明確的超家族的大量的蛋白質(zhì)。許多這些靶點的治療潛力目前正在臨床前和臨床研究中。這些分子中有LAG3、TIM3、TIGIT、VISTA和來自免疫球蛋白超家族(IgSF)的ICOS以及來自腫瘤壞死因子受體超家族(TNFRSF)的OX40、GITR、4-1BB、CD40和CD27[11]。然而，我們對這些分子的基本生物學作用的總體理解仍然不令人滿意，而且在許多情況下，臨床研究正在超過我們的理解。還有許多具有潛在治療價值的其他共刺激分子，包括新發(fā)現(xiàn)的B7配體家族成員[12-13]，以及其他尚未確定的存在的調(diào)控分子[14]。

免疫檢查點抑制劑在SCLC的臨床應用

一、CTLA-4抑制劑

CTLA-4 抑制劑是臨床最早開展研究的免疫檢查點抑制劑。伊匹單抗(Ipilimumab)是完全針對 CTLA-4 蛋白的人源化單克隆抗體，最早用于治療晚期黑色素瘤患者，研究表明，與傳統(tǒng)化療方案相比伊匹單抗能夠明顯改善轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的總生存期(overall survival，OS)[15-16]。一項隨機、雙盲、多中心2期臨床試驗中[17]，伊匹單抗同步化療組(先予4個療程伊匹單抗/紫杉醇/卡鉑，后改用2個療程安慰劑/紫杉醇/卡鉑)、伊匹單抗階段治療組(先予2個療程安慰劑/紫杉醇/卡鉑，后改為4個療程伊匹單抗/紫杉醇/卡鉑)及對照組(最多6個療程安慰劑/紫杉醇/卡鉑)。結(jié)果顯示，伊匹單抗階段治療組的客觀反應率(objectiveresponse rate, ORR)及免疫相關(guān)無進展生存期(immune-related progression-free survival, irPFS)得到改善(HR=0.64;P=0.03)，而同步化療組沒有顯著改善；三組的中位無進展生存期、總生存期無統(tǒng)計學差異；聯(lián)合伊匹單抗的患者更容易出現(xiàn)Ⅲ級-Ⅳ級免疫相關(guān)不良反應。然而，進一步的伊匹單抗聯(lián)合化療的3期驗證性評估研究[18]結(jié)果表明，在隨機分配的1132名患者中，化療聯(lián)合伊匹單抗的中位OS為11.0個月，而化療加安慰劑的中位OS為10.9個月(危險比為0.94;95%CI, 0.81～1.09;P=0.3775)。化療加伊匹單抗的中位無進展生存期為4.6個月，而化療加安慰劑的中位無進展生存期為4.4個月(危險比為0.85;95%CI, 0.75 ～ 0.97)。結(jié)果顯示，與單純化療組相比，OS(11個月vs10.9個月，HR=0.94)、中位PFS(4.6個月vs4.4個月，HR=0.85)沒有明顯改善。與治療相關(guān)的不良事件的發(fā)生率和嚴重程度在兩組間相似，除了腹瀉、皮疹和結(jié)腸炎，這些不良事件在化療加伊匹單抗時更為常見。化療加伊匹單抗治療相關(guān)的停藥率更高(18%vs2%化療加安慰劑)。5例與治療相關(guān)的死亡發(fā)生在化療加伊匹單抗, 2例發(fā)生在化療加安慰劑。探究其原因，目前還不清楚為什么伊匹單抗沒有提供比依托泊苷聯(lián)合鉑類化療更多獲益。一種可能的解釋是，伊匹單抗并沒有有效刺激外周T細胞的活化，腫瘤微環(huán)境中沒有相應的T細胞的活化，不能有效地增強對廣泛期小細胞肺癌的抗腫瘤反應。此外，伴隨化療可能增加免疫抑制，這可能限制了T細胞活化和增殖。

二、抗PD-1治療

目前，在SCLC領域臨床應用較多的抗PD-1抗體的代表性藥物為納武單抗和帕博利珠單抗。

納武單抗是最早被 FDA 批準上市的全人源化IgG4、抗PD-1抗體，也是該類抗體中最早進行非小細胞肺癌相關(guān)臨床研究的抗體。2015年根據(jù)CheckMate 017[19]和CheckMate 057[20]兩項研究顯示與多西他賽相比，納武單抗治療晚期非小細胞肺癌具有長期的臨床效益和良好的耐受性?；诖?，美國食品藥品監(jiān)督局(FDA)正式批準將納武單抗應用于經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。也讓納武單抗在小細胞肺癌免疫治療上提供可能，在近期剛結(jié)束的CheckMate 032[21]隨機隊列研究中，147名小細胞肺癌患者接受了納武單抗治療，而另外96名采用納武單抗聯(lián)合伊匹單抗治療。結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)納武單抗聯(lián)合伊匹單抗組的ORR高于單獨使用納武單抗組，而OS組間相似。而且通過長期隨訪在每一組中的OS結(jié)果，均能獲得較好結(jié)果。但與單抗治療相比，聯(lián)合治療的毒副反應更為常見。這說明納武單抗單藥治療作為小細胞肺癌的第三線或更晚的治療方法，具有持久的療效和很好的耐受性。基于CheckMate 032研究，F(xiàn)DA也在2018年8月正式批準納武單抗用于治療既往接受過含鉑方案化療及至少一種其他療法后疾病進展的轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌患者。這也是小細胞肺癌領域20年來獲批的首個新藥，為小細胞肺癌治療邁出了極其重要的一步。然而，納武單抗在小細胞肺癌領域探索過程中，CheckMate 331研究對納武單抗與拓撲替康或氨柔比星對一線治療后復發(fā)小細胞肺癌的療效進行了頭對頭比較，結(jié)果顯示納武單抗與化療對OS的改善無統(tǒng)計學意義(HR, 0.86 [95%CI, 0.72～1.04])。而另一項CheckMate 451的Ⅲ期研究，比較了納武單抗單藥、納武單抗聯(lián)合伊匹單抗與安慰劑在廣泛期小細胞肺癌維持治療的療效，結(jié)果顯示納武單抗+伊匹單抗與安慰劑組相比并沒有顯著延長OS(HR,0.92;95%CI0.75～1.12;P=0.3693)。納武單抗相比與安慰劑相比也未改善患者OS(HR,0.84;95%CI0.69～1.02)。 納武單抗+伊匹單抗vs安慰劑PFS危險比(HR)為0.72(0.60～0.87)，納武利尤單抗vs安慰劑PFS危險比為0.67(0.56～0.81)。與安慰劑相比，接受聯(lián)合免疫治療雖然會更晚出現(xiàn)疾病進展，但聯(lián)合免疫治療用于一線化療進展后廣泛期小細胞肺癌患者的維持治療并沒有改善OS。目前，評估順鉑/卡鉑和依托泊苷聯(lián)合或不聯(lián)合納武單抗治療廣泛期小細胞肺癌患者的無進展生存率(PFS)的NCT03382561研究仍然正在臨床研究開展中。我們也希望能從中獲得納武單抗對小細胞肺癌患者的治療更多的臨床證據(jù)。

而抗PD-1抗體中的另一重要成員，帕博利珠單抗是一種高選擇性的、人源化IgG4型單克隆抗體。KEYNOTE-028[22]研究通過篩選出24例經(jīng)標準化療失敗，免疫組化有表達PD-L1的小細胞肺癌患者，進行了安全性和有效性評價。研究在療效方面發(fā)現(xiàn)：ORR為33.3%，PFS為1.9個月，OS為9.7個月，1年生存率為37.7%。研究證實帕博利珠單抗單藥治療PD-L1陽性，經(jīng)治小細胞肺癌具有良好的抗腫瘤活性。然而不可忽視的是，該研究中所有患者均發(fā)生治療相關(guān)不良事件(AEs)，且66.7%(16/24)的患者出現(xiàn)3級以上藥物毒性，常見的毒性反應包括關(guān)節(jié)痛(16.7%)、無力(16.7%)、皮疹(16.7%)、腹瀉(12.5%)和疲乏(12.5%)，關(guān)注的免疫相關(guān)的毒性發(fā)生率為12.5%(3/24)，包括免疫性甲狀腺炎，輸注部位局部反應，細胞因子釋放綜合征和結(jié)腸炎，與之前帕博利珠單抗治療其他實體瘤的毒性一致。后續(xù)一項Ⅱ期研究KEYNOTE 158[23]納入了107例經(jīng)治小細胞肺癌，對PD-L1表達狀態(tài)沒有選擇?？傮wORR為18.7%，所有患者的中位PFS為 2.0個月，中位OS總體為9.1個月。在今年的AACR大會上，公布了這兩項研究匯總分析的結(jié)果[24]，帕博利珠單抗單藥治療ORR為19.3%，mPFS為2.0個月，mOS為7.7個月。在本次匯總分析中，帕博利珠單抗對先前至少接受≥2線治療的廣泛期小細胞肺癌患者顯示出良好的抗腫瘤活性，大部分患者的應答持續(xù)時間≥18個月，表現(xiàn)出應答的持續(xù)性。匯總分析的中位OS和中位PFS結(jié)果與先前KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究中小細胞肺癌亞組人群結(jié)果相似，未發(fā)現(xiàn)新的不良反應。研究結(jié)果支持帕博利珠單抗單藥療法作為廣泛期小細胞肺癌患者的三線及后續(xù)治療方案。而另一項關(guān)于評估帕博利珠單抗在鉑類-依托泊苷治療后對小細胞肺癌患者的療效研究中[25]，發(fā)現(xiàn)參與研究的45名患者中。中位PFS為1.4個月(95%CI: 1.3～2.8)。平均OS為9.6個月(95%CI: 7.0～12)。未觀察到任何意外的毒性反應。根據(jù)以上結(jié)果可以分析得出，一部分患者確實受益于帕博利珠單抗。基于匯總分析結(jié)果，2019年6月，美國FDA批準帕博利珠單抗獲批于已經(jīng)接受過鉑類為基礎的化療和至少一種其他前期療法后疾病繼續(xù)進展的晚期小細胞肺癌，為小細胞肺癌三線治療再添主力軍。

另外，還有多個帕博利珠單抗聯(lián)合標準化療一線治療小細胞肺癌研究(NCT02580994 REACTION、NCT03066778 KEYNOTE-604),二線治療(PembroPlus, MISP-MK3475)廣泛期小細胞肺癌以及帕博利珠單抗聯(lián)合PI3K抑制劑治療復發(fā)耐藥小細胞肺癌的研究(NCT02646748)正在進行，我們期待這些研究為帕博利珠單抗在小細胞肺癌的治療中提供更多證據(jù)。

替雷利珠單抗(tislelizumab)是我國自主研發(fā)的對PD-1具有高親和力和特異性的創(chuàng)新型單克隆抗體。經(jīng)過早期臨床研究(NCT02407990；NCT03432598)[26-27]結(jié)果顯示替雷利珠單抗在晚期肺癌(包括小細胞肺癌)患者中表現(xiàn)出良好的的抗腫瘤活性及耐受性。目前關(guān)于替雷利珠單抗的一項隨機、雙盲、安慰劑對照、Ⅲ期研究(NCT04005716)正在中國50家研究中心進行，旨在比較替雷利珠單抗+鉑類和依托泊苷與安慰劑+鉑類和依托泊苷作為一線療法治療初治的廣泛期小細胞肺癌患者的療效及安全性。隨著研究的進行，有望再為小細胞肺癌的治療提供一個有力的成員。

三、抗PD-L1治療

抗PD-L1的治療原理類似于抗PD-1的治療，在小細胞肺癌領域抗PD-L1抗體代表藥物為阿特珠單抗、度伐魯單抗(Durvalumab)、阿維單抗(avelumab)。

阿特珠單抗是全人源化的，針對PD-L1的IgG1同種型的工程化單克隆抗體，也是最早開始小細胞肺癌領域研究的PD-L1抑制劑。2016年4月，F(xiàn)DA已批準阿特珠單抗用于晚期非小細胞肺癌的二線治療。一線治療研究 IMPower 133[28]是一項Ⅲ期、多中心、雙盲、隨機的安慰劑對照研究，評估未治療的廣泛期小細胞肺癌患者使用阿特珠單抗聯(lián)合卡鉑和依托泊苷的療效。2018年發(fā)布的試驗結(jié)果顯示，在廣泛期小細胞肺癌的一線治療中，常規(guī)方案卡鉑和依托泊苷化療中加入阿特珠單抗，總生存期和無進展生存期明顯長于單純化療。中位隨訪13.9個月，阿特珠單抗組104例(51.7%)死亡，安慰劑組134例(66.3%)死亡。與安慰劑組(中位OS，10.3個月；95%CI，9.3～11.3個月)相比，阿特珠單抗組總生存期(中位OS12.3個月；95%CI，10.8～15.9)明顯延長。死亡的危險比為0.70(95%CI，0.54～0.91，P=0.007)。阿特珠單抗組1年總生存率為51.7%，安慰劑組為38.2%。阿特珠單抗組171例(85.1%)，安慰劑組189例(93.6%)發(fā)生疾病進展或死亡。與安慰劑組(中位數(shù)，4.3個月；95%CI，4.2～4.5)相比，無進展生存期在阿特珠單抗組(中位數(shù)5.2個月；95%CI，4.4～5.6)更長。疾病進展或死亡的分層危險度為0.77(95%CI，0.62～0.96；P=0.02)。而在安全性方面，阿特珠單抗不良事件發(fā)生率與安慰劑組未見明顯升高。

IMpower133研究是過去30年來第一個且目前唯一一個觀察到相比于一線標準化療，免疫治療可以給廣泛期小細胞肺癌患者帶來有OS獲益的Ⅲ期臨床研究。在常規(guī)化療方案的基礎上聯(lián)合阿特珠單抗，相比于常規(guī)方案卡鉑和依托泊苷化療，可以顯著延長OS和PFS。正是根據(jù)這項研究，2019年第一版的NCCN SCLC臨床指南[29]已經(jīng)將阿特珠單抗聯(lián)合卡鉑/依托泊苷化療作為廣泛期小細胞肺癌一線治療的1類治療推薦，且作為優(yōu)選推薦方案。2018年12月FDA也授予阿特珠單抗聯(lián)合卡鉑-依托泊苷化療一線治療小細胞肺癌優(yōu)先審批資格，并在今年3月正式獲得FDA批準，用于廣泛期小細胞肺癌一線治療，2019年我國CSCO肺癌指南也將阿特珠單抗+化療作為廣泛期小細胞肺癌一線治療的Ⅲ級推薦。阿特珠單抗成為首個且目前唯一一個獲批用于小細胞肺癌一線治療的免疫治療藥物。

度伐魯單抗也是一種全人源化的，針對PD-L1的高親和力的IgG1κ單克隆抗體，于2017年5月被 FDA 批準上市，用于治療晚期膀胱癌，在2018年11月獲批用于治療不能手術(shù)切除的Ⅲ期非小細胞肺癌患者。CASPIAN[30]是一項Ⅲ期、多中心、開放標簽、隨機的對照臨床研究，探究了PD-L1抑制劑±CTLA-4抑制劑聯(lián)合化療應用于小細胞肺癌的治療效果。并于今年世界肺癌大會(WCLC)上公布了其第一次中期分析的結(jié)果。首次公布的結(jié)果表明度伐魯單抗聯(lián)合鉑類-依托泊苷化療可顯著改善總生存率，中位OS延長2.7個月。對比度伐魯單抗聯(lián)合鉑類/依托泊苷化療及單純鉑類/依托泊苷化療，總生存期分別為13個月及10.3個月(HR=0.73,P=0.0047)；兩組1年OS率分別為53.7%vs39.8%；18個月OS率分別為33.9%vs24.7%。對比度伐魯單抗聯(lián)合化療及單純化療兩組中位PFS為5.1個月vs 5.4個月(HR=0.73,無統(tǒng)計學意義)；1年P(guān)FS率為17.5%vs4.7%；ORR為67.9%vs57.6%；mDOR為5.1個月vs 5.1個月。CASPIAN研究獲得了與IMpower133研究相似的結(jié)果，也進一步確定了抗PD-L1抗體聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌的地位，為廣泛期小細胞肺癌一線治療提供了又一新選擇?；贑ASPIAN研究，2019年7月FDA授予度伐魯單抗小細胞肺癌孤兒藥的地位?？梢钥闯觯确ヴ攩慰孤?lián)合化療明顯突破了小細胞肺癌的生存局限，為廣泛期小細胞肺癌一線治療奠定了新基準。可以預測，度伐魯單抗即將再次影響廣泛期小細胞肺癌一線治療策略。

阿維單抗是針對PD-L1的人單克隆抗體。2017年3月FDA批準了阿維單抗用于治療罕見皮膚癌。阿維單抗目前在小細胞肺癌領域的研究尚未有公布的結(jié)果，研究多采用聯(lián)合策略。PAVE研究(NCT03568097)納入了55例小細胞肺癌患者，使用阿維單抗聯(lián)合化療用于晚期小細胞肺癌患者一線治療的單臂開放標記Ⅱ期研究目前正在積極開展中。JAVELIN的研究(NCT02554812)是一項使用阿維單抗聯(lián)合其他免疫檢查點抑制劑治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤成年患者的Ⅰb/Ⅱ期開放標簽、多中心研究，評價臨床療效及安全性等。其中在小細胞肺癌隊列中使用阿維單抗+utomilumab(BMS-663513)治療化療進展后的小細胞肺癌。隨著臨床研究的進行，我們期待研究結(jié)果能讓阿維單抗在小細胞肺癌領域提供更優(yōu)的治療選擇。

四、聯(lián)合治療

在小細胞肺癌治療的探索中，由CheckMate 032研究利用雙免疫檢查點抑制劑聯(lián)合方案打開了小細胞肺癌聯(lián)合治療的大門。2018年ASCO報道了納武單抗聯(lián)合替西利姆單抗(tremelimumab)用于廣泛期小細胞肺癌治療的一項多中心的、開放標簽的I期劑量探索/拓展研究(NCT02261220)，探究了該治療方案的安全性和有效性。研究納入30例既往接受過全身治療的患者(治療中位數(shù)為2)。最終結(jié)果顯示經(jīng)確認的ORR為13.3%，中位緩解持續(xù)時間為18.9個月，中位PFS為1.8個月，中位OS為7.9個月，12個月OS為41.7%。與非小細胞肺癌研究結(jié)果一致，納武單抗聯(lián)合替西利姆單抗用于廣泛期小細胞肺癌具有抗腫瘤活性。安全性方面，未發(fā)生治療相關(guān)的不良事件導致的停藥及死亡。目前研究者們依然著手于多種聯(lián)合治療探究小細胞肺癌更有效的治療方案，多種聯(lián)合治療方式的初期基礎實驗及臨床研究正在開展當中，其中在免疫檢查點抑制劑+靶向治療藥物的研究中，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合抗血管治療及免疫檢查點抑制劑聯(lián)合DDR抑制劑(DNA損傷修復抑制劑)在動物模型實驗中已經(jīng)取得了一定的療效，我們可以期待進一步的臨床實驗結(jié)果。

總 結(jié)

綜上，經(jīng)過多年探索后，小細胞肺癌治療的探索之路終于被以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療撼動。沉寂了20多年的小細胞肺癌一線治療方案正從單一的鉑類聯(lián)合依托泊苷化療向化療+免疫治療轉(zhuǎn)變。目前小細胞肺癌免疫治療領域正在開展眾多的臨床實驗，我們相信在IMPower 133研究和CASPIAN研究之后，被稱為“研究禁區(qū)”的小細胞肺癌領域，會有更多的研究成果出現(xiàn)，開啟小細胞肺癌免疫治療新篇章。