多種腫瘤標(biāo)志物水平與與非小細(xì)胞肺癌靶向動(dòng)脈灌注治療效果及預(yù)后的相關(guān)性分析

李品宏 王云龍 吳立翔 冀曉輝

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是臨床常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率高，占所有肺癌類型的80%以上，近年來隨著生活環(huán)境的改變及壓力的增加，NSCLC發(fā)病率逐年升高，對(duì)人類的生命健康造成了嚴(yán)重威脅[1]。手術(shù)是早期NSCLC根治的主要手段，但由于該病惡性程度高，且病情進(jìn)展迅速、早期無典型臨床癥狀，因此多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)展至晚期，錯(cuò)過最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)[2]。近年來，靶向動(dòng)脈灌注治療方法在多種晚期腫瘤的治療中取得長(zhǎng)足進(jìn)展[3]，且隨著腫瘤診斷方式的不斷更新，血清腫瘤標(biāo)志物在腫瘤療效監(jiān)測(cè)、預(yù)后評(píng)估方面的價(jià)值，日益受到關(guān)注。研究證實(shí)[4-5]，NSCLC患者血清癌胚抗原(CEA)，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)，胃泌素釋放肽前體(Pro-GRP)，細(xì)胞角蛋白19片斷(Cyfra)21-1，鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC-Ag)經(jīng)治療后有所降低，提示上述血清指標(biāo)與疾病轉(zhuǎn)歸關(guān)系密切，且對(duì)NSCLC臨床療效評(píng)價(jià)及預(yù)后預(yù)測(cè)有一定參考價(jià)值，但仍需進(jìn)一步探討。為此，本研究特對(duì)既往收治的110例行NSCLC靶向動(dòng)脈灌注治療患者的臨床資料進(jìn)行回顧分析，重點(diǎn)分析血清腫瘤標(biāo)志物水平與治療有效性和預(yù)后相關(guān)性，詳述如下。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性分析2017年2月-2018年2月醫(yī)院收治的110例接受靶向動(dòng)脈灌注治療的晚期NSCLC患者的臨床資料，其中男62例，女48例；年齡42～78歲，平均(59.35±6.70)歲；有吸煙史者38例；病理分期[6]：Ⅲ期48例，Ⅳ期62例；病理類型：腺癌49例，非腺癌61例；病灶數(shù)目：?jiǎn)伟l(fā)36例，多發(fā)74例；腫瘤直徑：≤3 cm者60例，>3 cm者50例；均接受支氣管動(dòng)脈及其他病灶區(qū)靶向動(dòng)脈灌注治療：靜脈滴注75 mg/(m2·d)多西他賽、350 mg/(m2·d)卡鉑，1周為1療程，間隔4周繼續(xù)下個(gè)療程，共治療2～4個(gè)療程。本次回顧性研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)；②TNM分期Ⅲ～Ⅳ期者；③首次確診，并接受靶向動(dòng)脈灌注治療者；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝、腎等機(jī)體重要臟器功能障礙者；②合并其他部位惡性腫瘤者；③既往接受靶向治療者；④嚴(yán)重過敏體質(zhì)，對(duì)靶向治療藥物不耐受者。

二、方法

血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)：收集治療前后患者晨起空腹靜脈血5 mL，靜止分層后，2800 r/min離心12 min，取上清液，采用PHX-2012型化學(xué)發(fā)光分析儀(北京普朗新技術(shù)有限公司)，以化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清CEA，Cyfra21-1，SCCAg水平；神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、胃泌素釋放肽前體(Pro-GRP)分別采用酶聯(lián)免疫法、放射免疫分析法檢測(cè)(試劑盒分別購自中國原子高科股份有限公司、美國雅培公司)，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

療效評(píng)價(jià)、預(yù)后判斷及分組：參照世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：病灶消失為完全緩解；腫瘤直徑減小≥30%為部分緩解；腫瘤直徑減小但<30%為疾病穩(wěn)定；腫瘤直徑增加≥20%為疾病進(jìn)展；將完全緩解與部分緩解患者納入有效組，疾病穩(wěn)定與疾病進(jìn)展患者納入無效組；隨訪1年，統(tǒng)計(jì)生存和死亡患者，分別納入生存組和死亡組。收集死亡組和生存組患者臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、TNM分期、病理類型、病灶數(shù)目、腫瘤直徑及血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平。對(duì)可能導(dǎo)致預(yù)后死亡的相關(guān)因素進(jìn)行賦值，并以之為自變量，以是否死亡(否=0、是=1)為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析，賦值(見表1)。

三、觀察指標(biāo)

①有效組和無效組CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平對(duì)比；②CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg療效診斷效能分析；③預(yù)后死亡組和生存組CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平對(duì)比；④預(yù)后死亡組和生存組可能影響因素的差異對(duì)比；⑤可能導(dǎo)致預(yù)后死亡的相關(guān)因素Logistic回歸分析。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、有效組和無效組CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平對(duì)比

110例NSCLC患者靶向動(dòng)脈灌注治療56例有效，54例治療無效，靶向動(dòng)脈灌注治療有效率50.91%。治療前有效組和無效組血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后有效組血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平均低于治療前，且均低于無效組(P<0.05)；治療后無效組血清CEA，NSE，Pro-GRP，SCCAg水平與治療前相比無明顯變化(P>0.05)，而血清Cyfra21-1水平較治療前升高(P<0.05)(見表2)。

二、CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg療效診斷效能分析

表1 Logistic回歸分析賦值

表2 有效組和無效組CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平對(duì)比

續(xù)表2

組別Pro-GRP(ng/L)治療前治療后t/PCyfra21-1(μg/L)治療前治療后t/PSCCAg(μg/L)治療前治療后t/P有效組46.01±5.509.47±1.2848.384/<0.0018.73±1.052.61±0.5039.380/<0.0011.59±0.370.84±0.10 14.627/<0.001無效組45.42±6.8743.40±5.821.649/0.1028.41±0.949.18±1.103.911/<0.0011.61±0.451.66±0.34 1.173/0.244t值0.49842.5791.68240.5660.25517.292P值0.619<0.0010.095<0.0010.799<0.001

表3 CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg療效診斷效能分析

CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg對(duì)NSCLC靶向治療療效診斷最佳截?cái)帱c(diǎn)分別為20.0 μg/L、13.3 μg/L、10.7 ng/L、3.1 μg/L、1.2 μg/L，AUC分別為0.470、0.513、0.702、0.710、0.683(見表3，圖1)。

三、死亡組和生存組CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平對(duì)比

隨訪1年，45例患者生存，65例死亡，生存率40.91%。死亡組血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平均高于生存組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表4)。

表4 死亡組和生存組CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平對(duì)比

圖1 療效診斷效果ROC曲線

四、預(yù)后死亡組和生存組可能影響因素的差異對(duì)比

死亡組TNM Ⅳ期、CEA>5 μg/L、NSE>16.3 μg/L，Pro-GRP>40.0 ng/L，Cyfra21-1>3.3 μg/L，SCCAg>1.4 μg/L患者構(gòu)成比均高于生存組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表5)。

五、可能導(dǎo)致預(yù)后死亡的相關(guān)因素Logistic回歸分析

經(jīng)Logistic回歸分析，TNM Ⅳ期、CEA>5 μg/L、NSE>16.3 μg/L，Pro-GRP>40.0 ng/L，Cyfra21-1>3.3 μg/L，SCCAg>1.4 μg/L均是導(dǎo)致預(yù)后死亡的危險(xiǎn)因素(P<0.05)(見表6)。

討 論

NSCLC是肺癌中發(fā)病率最高的類型，早期以食欲減退、胸部脹痛、咳嗽、低熱或合并呼吸困難等為主要臨床表現(xiàn)，但由于癥狀特異性不強(qiáng)，且缺乏有效

表5 預(yù)后死亡組和生存組可能影響因素的差異對(duì)比

表6 可能導(dǎo)致預(yù)后死亡的相關(guān)因素Logistic回歸分析

篩查手段，約75%患者確診時(shí)已至中晚期，生存期短，預(yù)后差[8]。NSCLC發(fā)病原因多種多樣，多認(rèn)為與工業(yè)污染、長(zhǎng)期吸煙有關(guān)；NSCLC發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，促癌基因激活、抑癌基因失活均可引起異質(zhì)性惡性細(xì)胞形成[9]。由于病情進(jìn)展迅速，晚期NSCLC患者無法進(jìn)行手術(shù)切除，主要采用靶向動(dòng)脈灌注治療延緩病情，從分子水平選擇性抑制癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，從而延長(zhǎng)生存期。近年來研究表明[10]，惡性腫瘤患者CEA、NSE等腫瘤標(biāo)志物水平變化與疾病進(jìn)展、轉(zhuǎn)歸和預(yù)后關(guān)系密切，且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，因此提示可通過分析血清腫瘤標(biāo)志物與NSCLC靶向動(dòng)脈灌注治療效果及預(yù)后的相關(guān)性，為臨床療效評(píng)價(jià)及預(yù)后預(yù)測(cè)提供參考依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后有效組血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平均低于治療前，且均低于無效組；CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg對(duì)NSCLC靶向治療療效診斷AUC分別為0.470、0.513、0.702、0.710、0.683，提示血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)與NSCLC靶向治療有效性關(guān)系密切。臨床常采用影像學(xué)檢查評(píng)估臨床療效，但影像學(xué)表現(xiàn)多晚于疾病進(jìn)展。臨床研究表明[11]，在惡性腫瘤疾病進(jìn)展過程中，腫瘤細(xì)胞可分泌一類物質(zhì)，參與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等過程。CEA是一種廣泛分布于細(xì)胞表面的糖蛋白分子，主要參與腫瘤細(xì)胞間黏附作用，在多種細(xì)胞中均存在，故對(duì)臨床治療有效性評(píng)價(jià)特異度和靈敏度較低[12]。NSE是一種酸性蛋白酶[13]，在神經(jīng)外胚層、神經(jīng)內(nèi)分泌組織腫瘤患者血清中含量較高，如大細(xì)胞癌、鱗癌和腺癌，因此其血清水平檢測(cè)與NSCLC治療有效性相關(guān)，但特異度較差。Pro-GRP廣泛存在于腦、肺組織的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，此類部位的腫瘤細(xì)胞可合成和釋放GRP，參與腫瘤進(jìn)展[14]。Cyfra21-1主要分布于鱗狀上皮組織表面，當(dāng)細(xì)胞癌變時(shí)大量Cyfra21-1蛋白進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致血清水平快速上升，但其他部位疾病對(duì)血清Cyfra21-1水平影響較小，因此對(duì)NSCLC臨床治療有效性評(píng)價(jià)有較高的特異性[15]。SCC-Ag是分布于鱗狀細(xì)胞表面的一種糖蛋白，在宮頸癌、胃癌、肺鱗癌等起源于鱗狀上皮細(xì)胞的惡性腫瘤患者血清中異常升高[16]，對(duì)疾病治療有效性評(píng)價(jià)有較高的敏感度和特異度，進(jìn)一步證實(shí)檢測(cè)其血清水平與NSCLC靶向治療有效性關(guān)系密切。

此外，本研究中，死亡組血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平均高于生存組，且經(jīng)Logistic回歸分析，TNM Ⅳ期、CEA>5 μg/L、NSE>16.3 μg/L，Pro-GRP>40.0 ng/L，Cyfra21-1>3.3 μg/L，SCCAg>1.4 μg/L均是導(dǎo)致預(yù)后死亡的危險(xiǎn)因素，提示血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg與預(yù)后死亡關(guān)系密切，臨床中應(yīng)給予重點(diǎn)關(guān)注。TNM分期可直接反映NSCLC患者病情狀況，病理分期越高病情越嚴(yán)重，預(yù)后生存期越短。多種血清腫瘤標(biāo)志物均可反映疾病嚴(yán)重程度。陳從華等人研究發(fā)現(xiàn)[17]，老年NSCLC患者手術(shù)治療有效患者及隨訪無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者血清CEA，NSE，Cyfra21-1水平明顯低于治療無效及隨訪復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，提示上述血清腫瘤標(biāo)志物參與疾病進(jìn)展，與預(yù)后關(guān)系密切，本研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)血清CEA，NSE，Cyfra21-1水平升高增加預(yù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)。陳旭峰等人研究發(fā)現(xiàn)[18]，Ⅰ+Ⅱ期NSCLC患者血清CEA、Cyfra21-1、SCCAg水平較Ⅲ+Ⅳ分期低，說明上述血清指標(biāo)水平與病理分期有關(guān)，可能參與病情進(jìn)展，進(jìn)而影響預(yù)后轉(zhuǎn)歸。另有研究證實(shí)[19]，SCC-Ag是鱗狀上皮細(xì)胞癌深層浸潤(rùn)的標(biāo)志，其血清水平異常較高，不利于控制病情，預(yù)后較差。由此可知，血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平升高可增加NSCLC預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)上述血清腫瘤標(biāo)志物水平，并給予積極控制，改善預(yù)后。

綜上所述，血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg檢測(cè)與NSCLC靶向動(dòng)脈灌注治療有效性和預(yù)后密切相關(guān)，且Cyfra21-1對(duì)療效診斷有較高效能，臨床中應(yīng)充分重視上述血清指標(biāo)的監(jiān)測(cè)力度，以期及時(shí)實(shí)施有效治療手段，提高靶向動(dòng)脈灌注治療有效性，并改善預(yù)后。