魚類抗菌肽的研究進(jìn)展

胡媛媛，姚 波

重慶科技學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院；工業(yè)發(fā)酵微生物重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（重慶科技學(xué)院），重慶 401331

近年來，由于醫(yī)藥、食品和農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域中抗生素的過度使用和誤用，致使細(xì)菌耐藥性和食品藥物殘留等問題日益突出。據(jù)統(tǒng)計(jì)，若2014 到2050年間不采取任何措施來解決抗生素濫用和細(xì)菌耐藥性發(fā)展的趨勢，估計(jì)有3 億人會(huì)因抗藥性而過早死亡，導(dǎo)致60～100 萬億美元的經(jīng)濟(jì)損失［1］。由于耐藥病原體的數(shù)量逐漸增多，迫切需要新的抗菌藥代替現(xiàn)有抗生素?？咕模╝ntimicrobial peptides，AMPs）作為防御微生物的有效武器，因其廣譜的抗菌活性、獨(dú)特的作用機(jī)制和罕見的抗生素抗性變體（antibiotic-resistant variants）特性而備受關(guān)注（見圖1）。AMPs 是細(xì)菌、昆蟲、植物和脊椎動(dòng)物等幾乎所有生物體先天免疫的一部分，除了抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性外，對(duì)細(xì)菌、真菌、寄生蟲、原蟲和病毒等具有廣譜抗菌活性，且對(duì)癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。近些年，AMPs 在治療皮膚感染、血管生成、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、創(chuàng)面愈合、局部和全身適應(yīng)癥方面的研究取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展［2-4］。

AMPs 最先發(fā)現(xiàn)于1939 年，研究人員從芽孢桿菌（Bacillus brevis）中提取了克拉霉素（短桿菌肽Gramcidin），然后在1981 年分離出天蠶素（Cecropin）和Magainin［2］。脊椎動(dòng)物抗菌肽最早于20 世紀(jì)80 年代中期在兩棲動(dòng)物、人和家兔中發(fā)現(xiàn)，魚類AMPs 雖在同一時(shí)期被發(fā)現(xiàn)，但卻直到1996 年才首次檢測到其具有抗菌活性［5］。

AMPs 通常被認(rèn)為是先天免疫的重要組成部分，是抵御多種病原體的第一道防線。AMPs 的二級(jí)結(jié)構(gòu)是它攻擊病原菌的關(guān)鍵因素，其二級(jí)結(jié)構(gòu)可大致分為4 類，其中有α-螺旋，含2 個(gè)或多個(gè)二硫鍵的β-直鏈，存在單個(gè)二硫鍵和或肽鏈環(huán)化β-折疊，伸展的肽鏈。AMPs 都是陽離子型或兩親性的，大多數(shù)AMPs 都能破壞細(xì)菌細(xì)胞膜，使內(nèi)容物泄漏，出現(xiàn)空泡化。AMPs 通過破壞細(xì)胞膜迅速殺死入侵的病原體，使病原體很難產(chǎn)生耐藥性。AMPs 能夠與細(xì)菌DNA、RNA 結(jié)合來抑制蛋白質(zhì)合成，并導(dǎo)致細(xì)菌死亡。某些AMPs 可以通過抑制細(xì)胞的呼吸作用和與細(xì)菌的熱休克蛋白結(jié)合發(fā)揮抗菌活性［3］。

魚類經(jīng)常受到各種病原體的挑戰(zhàn)，這些病原體不僅對(duì)魚類的健康有害，且增加了它們對(duì)傳統(tǒng)抗生素產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。由于魚類更依賴先天免疫，所以魚類AMPs 可以作為潛在的防御武器對(duì)抗新出現(xiàn)的毀滅性感染性疾?。?］。本文對(duì)魚類AMPs 的分類、結(jié)構(gòu)特征、抗菌譜及作用機(jī)制、分子設(shè)計(jì)等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為更好地將其用于漁業(yè)生產(chǎn)和防病治病，開發(fā)綠色環(huán)保養(yǎng)殖技術(shù)，促進(jìn)養(yǎng)殖漁業(yè)健康可持續(xù)發(fā)展。

1 魚類AMPs 分類

AMPs 是一大類具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的生物分子，通常含有12 到50 個(gè)氨基酸殘基，由于分子中包含2個(gè)或者更多的帶正電的氨基酸殘基，如精氨酸、賴氨酸，或者在酸性環(huán)境中的組氨酸，且疏水結(jié)構(gòu)域一般超過50%，可以基于其氨基酸組成和結(jié)構(gòu)進(jìn)行分類［7］，根據(jù)已知魚類AMPs 的分類、結(jié)構(gòu)特征、表達(dá)部位等信息見表1，按照不同類型AMPs 抗菌譜整理成表2。

1.1 Piscidin 類

Piscidin 含18～26 個(gè)氨基酸，呈α-螺旋，具有高度保守的氨基末端，富含組氨酸和苯丙氨酸。首次于雜交條紋鱸魚［hybrid striped bass（Morone saxatilis×M.chrysops）］的肥大細(xì)胞中分離得到，Piscidin 具抗真菌、抗寄生蟲和抗病毒活性［8-9］。此外，在同一物種中還發(fā)現(xiàn)了多種Piscidin 亞型，主要在鰓、皮膚和腸中表達(dá)，也在頭、腎和脾中表達(dá)［5，10］。

1.2 Defensin 類

Defensin 由18～45 個(gè)氨基酸組成，含6～8 個(gè)保守的半胱氨酸，對(duì)細(xì)菌、真菌和許多包膜病毒和非包膜病毒都有一定的抗菌活性，根據(jù)半胱氨酸形成二硫鍵的配對(duì)和定位不同將其分為α-，β-，θ-Defensin 3 類［11］。目前已發(fā)現(xiàn)該抗菌肽的4 個(gè)基因和5 個(gè)亞型，主要在頭、肝、眼、性腺、肌肉和皮膚等部位表達(dá)［5，12］。

圖1 抗菌肽作用機(jī)制模式圖［3］Fig.1 Action mechanism diagram of antimicrobial peptides［3］

1.3 Hepcidin 類

Hepcidin 的前肽含有85 個(gè)氨基酸殘基，由3 個(gè)部分組成：信號(hào)肽（24 個(gè)氨基酸）、前肽（40 個(gè)氨基酸）和成熟肽（21 個(gè)氨基酸），該基因有2 個(gè)內(nèi)含子和3 個(gè)外顯子［13］，主要在肝臟中表達(dá)。Hepcidin 作用廣泛，對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌和革蘭氏陽性細(xì)菌均有活性，具有抗病毒、抗寄生蟲、免疫調(diào)節(jié)、抑制真菌和酵母生長等作用［13-14］。同時(shí)，Hepcidin 作為鐵調(diào)節(jié)激素，還控制巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞的鐵釋放，限制鐵釋放到血漿中的量［15］。

1.4 Cathelicidin 類

Cathelicidin 含12～80 個(gè)氨基酸不等，其中由23～37 個(gè)氨基酸組成的肽呈線性肽鏈，折疊形成兩親性的α-螺旋；12～18 個(gè)氨基酸的肽鏈形成具有二硫鍵的β-發(fā)夾結(jié)構(gòu)；39～80 個(gè)氨基酸組成的肽鏈顯示重復(fù)的脯氨酸基序，形成擴(kuò)展的多脯氨酸型結(jié)構(gòu)［16］。Cathelicidin 對(duì)細(xì)菌、原生動(dòng)物、真菌和病毒都有一定的抑制作用，在鰓、頭腎、腸道、皮膚和脾等部位表達(dá)［16-18］。

Cathelicidin 首次在脊椎動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)是從大西洋海鰻（Myxine glutinosa）的腸道中分離出了3 種有效抗菌肽（HFIAP-1，-2 和-3），然后在被細(xì)菌感染的虹鱒（Oncorhynchus mykiss）中也發(fā)現(xiàn)了Cathelicidin 的表達(dá)［18］。

1.5 Pardaxin 類

Pardaxin 含33 個(gè)氨基酸殘基，是從紅海比目魚（Pardachirus marmoratus）的毒液中分離出來的多肽神經(jīng)毒素，具有螺旋-鉸鏈-螺旋結(jié)構(gòu)?？赏ㄟ^裂解細(xì)菌壁來抑制細(xì)菌生長，此外，還能抑制腫瘤細(xì)胞系的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［19-20］。

表1 已知來源于魚類的抗菌肽Tab.1 List of known antimicrobial peptides from fish

續(xù)表1

表2 抗菌肽的抗菌譜Tab.2 Antibacterial spectra of AMPs

2 影響AMPs 活性的因素

2.1 電 荷

AMPs 的陽離子性質(zhì)使其能夠通過靜電吸引與微生物相結(jié)合，或者在吞噬細(xì)胞攝取微生物后增強(qiáng)其殺滅作用。當(dāng)AMPs 在微生物表面積累達(dá)到臨界濃度時(shí)，其疏水面在微生物細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)滲透和組裝形成離子通道或水孔，導(dǎo)致微生物低滲透裂解死亡［36］。

Lee 等［37］測試AMPs 抗菌活性的實(shí)驗(yàn)中，天蠶素樣肽C 端含有疏水性螺旋，對(duì)革蘭氏陰性菌有很高的抗菌活性。Papiliocin 對(duì)革蘭氏陰性菌的抗菌活性與天蠶素A 相似。然而，Papiliocin 在N-端螺旋中的凈電荷為+6，而天蠶素A 為+5。因此，作者推測Papiliocin 含陽離子度更高是Papiliocin 對(duì)革蘭氏陽性菌的抗菌活性高于天蠶素A 的潛在原因。魏曉曉等［38］設(shè)計(jì)將牛血紅蛋白源AMPs 的第1、2 位的Val和Asp 都替換為Arg 后合成多肽，發(fā)現(xiàn)合成肽的靜電荷比原AMPs 凈電荷數(shù)多2，其抑菌活性比原AMPs 的高，對(duì)紅細(xì)胞的滲透脆性影響很小，有較高的安全性。

2.2 疏水性

適當(dāng)?shù)氖杷钥墒闺膶?duì)帶電膜和中性膜的親和力增加［39］。Chen 等［40］通過用疏水性較弱的丙氨酸取代亮氨基或用亮氨酸殘基取代丙氨酸殘基，系統(tǒng)性地降低或增加疏水性，發(fā)現(xiàn)處于疏水性臨界值時(shí)抗菌活性最強(qiáng)。在臨界值的一定范圍內(nèi)增強(qiáng)疏水性可提高抗菌能力，但超過或者低于該范圍都會(huì)使抗菌活性顯著降低。郝剛［41］在BF2-A 第10 位精氨酸上接入序列RLLR 并用亮氨酸取代第8 位上的纈氨酸，設(shè)計(jì)合成了一個(gè)新肽BF2-X。與BF2-A 相比，BF2-X 的螺旋度與正電荷增加，疏水性比例提高，C-端兩親性增強(qiáng)。在抗菌活性測試中，BF2-X 對(duì)大腸桿菌和金葡菌的抗菌活性是BF2-A 的兩倍，且殺菌比BF2-A 更為快速。

2.3 二級(jí)結(jié)構(gòu)

AMPs 具有豐富的二級(jí)結(jié)構(gòu)，包括由2～3 個(gè)二硫鍵形成穩(wěn)定的β-折疊、兩親性α-螺旋結(jié)構(gòu)、環(huán)化肽和帶有1～2 個(gè)氨基酸殘基的延伸肽鏈，通過調(diào)整肽的結(jié)構(gòu)可適當(dāng)?shù)靥岣呖咕钚裕?］（見圖2）。Wang 等［42］為研究AMPs polybia-MPI 結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系，設(shè)計(jì)并合成了由L-Pro 分別取代Leu7，Ala8和Asp9的三種類似物。Leu7和Asp9的L-Pro 取代物α-螺旋構(gòu)象的含量降低，Ala8 的L-Pro 取代物徹底破壞了α-螺旋構(gòu)象。L-Pro 取代物抗腫瘤活性顯著降低，表明polybia-MPI 的α-螺旋構(gòu)象對(duì)抗腫瘤活性十分重要。

圖2 抗菌肽二級(jí)結(jié)構(gòu)破壞細(xì)菌模式圖Fig.2 Schematic diagrams of disruption of secondary structure of AMPs to bacteria

2.4 二硫鍵

二硫鍵是比較穩(wěn)定的共價(jià)鍵，其形成和還原是局部的、兩態(tài)的，在結(jié)構(gòu)上有明顯變化。二硫化物是穩(wěn)定的共價(jià)中間體，其結(jié)構(gòu)可以表征和分離［43］。Bai 等［44］對(duì)防御素活性與結(jié)構(gòu)研究中發(fā)現(xiàn)，天然二硫鍵在進(jìn)化中是保守的，雖然對(duì)防御素抗菌作用影響不大，但是有助于肽結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和趨化活性。同時(shí)，在其他抗微生物肽中也有類似發(fā)現(xiàn)，如Tachyplesin 和polyphemusins 等。Lee 等［45］采用酶解和質(zhì)譜分析相結(jié)合的方法確定了Coprisin的二硫鍵對(duì)，發(fā)現(xiàn)消除Coprisin 中任何一對(duì)二硫鍵，其抗菌活性都將消失，但抗真菌活性存在。通過圓二色譜（CD）分析表明，Coprisin 的2 個(gè)二硫鍵Cys20-Cys39 和Cys24-Cys41 穩(wěn)定Coprisin 的α-螺旋區(qū)，從而影響其抗菌活性和穩(wěn)定性。

3 AMPs 分子的定向改造

3.1 擴(kuò)大抗菌譜

在擴(kuò)大AMPs 抗菌譜的研究中，構(gòu)建雜合AMPs 是目前應(yīng)用比較廣泛的技術(shù)（見圖3）。Wang 等［46］利用基因拼接技術(shù)將Attacin 和Thanatin構(gòu)建成雜合肽Attacin-Thanatin，插入質(zhì)粒pET-32a（+）中，并在大腸桿菌Rosetta 中誘導(dǎo)表達(dá)。生物活性檢測表明，該肽能有效抑制大腸桿菌、沙門氏菌和金黃色葡萄球菌等的生長，且雜合肽對(duì)測試細(xì)菌的抗菌活性略高于單一的AttacinAMPs，對(duì)豬紅細(xì)胞幾乎沒有毒性。張宏剛等［47］采用重疊延伸技術(shù)合成抗菌肽Melitti 和Mytilin-B 的功能序列，得到雜合AMPs Mel-MytB（MEM）。對(duì)其表達(dá)產(chǎn)物進(jìn)行測定，雜合肽具有廣譜抗菌活性，對(duì)革蘭氏陰性菌和陽性菌都有較強(qiáng)的抑菌活性，同時(shí)具有熱穩(wěn)定性和酸穩(wěn)定性的特點(diǎn)。

圖3 AMPs 雜合擴(kuò)大抗菌譜模式圖Fig.3 Schematic diagrams of broadening of antimicrobial spectra of AMPs by hybrid

AMPs 數(shù)據(jù)庫篩選與計(jì)算機(jī)分子設(shè)計(jì)為擴(kuò)大AMPs 的抗菌譜提供了新的思路。中東呼吸綜合征（MERS-CoV）在目前尚無有效的治療手段，Mustafa 等［48］通過對(duì)MERS-CoV 的刺突蛋白進(jìn)行計(jì)算機(jī)對(duì)接研究，根據(jù)特定的理化性質(zhì)從AMPs 數(shù)據(jù)庫（APD3）中檢索篩選出合適的AMPs；利用Piper 技術(shù)，通過蛋白質(zhì)-肽對(duì)接過程中形成的簇?cái)?shù)來測量肽的結(jié)合模式。從而得到可能與MERS-CoV 的刺突蛋白結(jié)合的AMPs 分子，這些AMPs 可能在發(fā)揮抑制作用方面至關(guān)重要。通過對(duì)208 個(gè)聚類大小的分析，得到7 個(gè)具有良好結(jié)合分?jǐn)?shù)的假定肽。

3.2 提高穩(wěn)定性

在分離、純化等過程中，分子量小且表達(dá)產(chǎn)物穩(wěn)定性不高的AMPs 易受蛋白酶的影響而降解，多肽固有的代謝降解不穩(wěn)定性是將肽類藥物推向市場的一大難題［49］。殘基取代這一改造方法可顯著地提高AMPs 的穩(wěn)定性。在Adam 等［50］的研究中，EFK17 是取自LL-37 具有抑菌活性的肽段。在其蛋白酶切割位點(diǎn)用d-對(duì)映體或色氨酸取代，且在末端酰胺化和乙酰化得到EFK17 的變體。在酶反應(yīng)條件下，LL-7 及EFK17 只有不到20%的肽段未被消化，而被d-對(duì)映體取代的EFK17 同源物未顯示任何明顯的蛋白水解跡象。截?cái)嘁彩翘岣叨嚯乃夥€(wěn)定性的一種途徑。

3.3 提高抗菌活性

AMPs 的抗菌活性與其抑制或殺滅病原微生物的能力緊密相關(guān)，宋雪瑩等［51］截取Lactoferricin B AMPs 前15 個(gè)氨基酸，截取多肽與Lactoferricin B有相同的抗菌活性，經(jīng)一系列設(shè)計(jì)連接，合成牛乳鐵蛋白素-天蠶素（Lactoferricin B-Cecropin）。抑菌活性試驗(yàn)表明設(shè)計(jì)的雜合肽Lactoferricin B-Cecropin 具有更明顯的抗菌活性，且在抑菌濃度范圍內(nèi)幾乎無溶血作用。Kim 等［52］合成的雜合AMPs HP-ma 的抑菌活性是HP 和Magainin 的2-32 倍，HP-MA 對(duì)囊泡裂解比HP 和Magainin 更有效。熒光各向異性法檢測結(jié)果表明HP-MA 比Magainin 具有更大的膜裂解活性。

AMPs 在細(xì)菌感染等潛在臨床治療中仍存在許多缺點(diǎn)，將其與商業(yè)抗生素結(jié)合使用或許是有效的解決途徑之一。Arenas 等［53］采用化學(xué)合成了4 種AMPs，分別為Pin2［G］、Pin2、P18K 和FA1。4種AMPs 對(duì)單一的微生物具有很好的抑制效果，肽FA1 對(duì)銅綠假單胞菌抑菌效力最大，Pin2［G］抗金黃色葡萄球菌活性最好。為得到抗菌效果最佳的AMPs，將AMPs 與8 種商用抗生素（阿莫西林、阿奇霉素、頭孢曲松、慶大霉素、左氧氟沙星、磺胺甲惡唑、甲氧芐啶和萬古霉素）組合。根據(jù)分級(jí)抑菌濃度指數(shù)，F(xiàn)A1 與左氧氟沙星和磺胺甲惡唑的組合具有最佳的抗菌效果；FA1 或Pin2［G］與其他抗生素的組合表明，這些組合的總抑制作用大于AMPs或抗生素單獨(dú)作用的總和。

3.4 降低毒性

在開發(fā)AMPs 類藥物過程中，AMPs 具備天然的優(yōu)良特性，但也存在一定的缺點(diǎn)，除了抗菌活性低外，部分AMPs 對(duì)細(xì)胞還有毒性的影響。Van Dijk 等［54］研究了Cathelicidin 類AMPs 鉸鏈區(qū)的氨基酸被取代后對(duì)細(xì)胞毒性的影響，發(fā)現(xiàn)雞紅細(xì)胞在含40 μmol/L 的CATH-2 條件下有26%的細(xì)胞被裂解。在相同濃度下，甘氨酸取代脯氨酸后的肽引起的溶血減少至10%，而被亮氨酸取代的肽沒有導(dǎo)致溶血現(xiàn)象。

Nagarajan 等［55］使用最大共同子圖法（maximum common subgraph approach）設(shè)計(jì)了AMPs，通過優(yōu)化現(xiàn)有子圖形的疊加來生成新的圖形，以便在新設(shè)計(jì)中表示最多的數(shù)據(jù)庫子圖形。設(shè)計(jì)得到的最優(yōu)肽為Ω76，重復(fù)使用亞致死劑量Ω76 處理的小鼠未顯示出慢性毒性的跡象；且在小鼠中對(duì)碳青霉烯（Carbapenem）和替加環(huán)素耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌（tigecycline-resistant Acinetobacter baumannii）表現(xiàn)出較高效力；與亞致死粘菌素劑量同時(shí)使用的亞致死W76 劑量，無附加毒性。這些結(jié)果表明Ω76 具有潛在的補(bǔ)充或替代粘菌素的作用，特別是在腎毒性方面。

4 展 望

AMPs 是非常具有潛力的能代替抗生素的蛋白類物質(zhì)，但在作為臨床藥物的開發(fā)過程中存在許多問題亟需解決，首先AMPs 類藥物產(chǎn)量低，生產(chǎn)成本高；其次是分子機(jī)制和作用機(jī)理尚不明確，限制了其作為藥物在臨床的安全使用；第三，兼具高抗菌活性、廣抗菌譜和低毒性等優(yōu)點(diǎn)的新型AMPs 還有待進(jìn)一步研究。未來在以下方面著力有望加速AMPs 在生產(chǎn)實(shí)踐中的應(yīng)用。

4.1 開發(fā)表面固定化技術(shù)

研究表明［56］，固定化抗體技術(shù)通過以一種正確的空間取向?qū)⒖贵w固定到固相表面，在完全保留抗體構(gòu)象和活性的同時(shí)最大化抗體的結(jié)合能力，展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。AMPs 具有廣譜活性、快速殺菌、生物相容性好和耐藥能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，是一種極具應(yīng)用前景的固定化材料。開展AMPs 表面固定化技術(shù)研究，將其固定在生物膜表面，可以較傳統(tǒng)技術(shù)延長其作用時(shí)間和維持有效的作用濃度，也有利于可聚合陽離子（Abominable polycation）的生物相容性問題。同時(shí)，固定化肽可以以多種方式影響細(xì)菌細(xì)胞，從基因組重編程（genome reprogramming）到細(xì)菌死亡。提高對(duì)固定化AMPs 抗菌效果及作用機(jī)制的研究，對(duì)優(yōu)化固定化AMP 具有指導(dǎo)意義，并為AMPs 抗耐藥性的發(fā)展提供新的思路。

4.2 研究AMPs 的緩控釋新劑型

緩釋制劑能在長時(shí)間內(nèi)持續(xù)放藥達(dá)到長效作用，控釋制劑能在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)使藥物按照預(yù)定的速度釋放，血藥濃度可長時(shí)間維持在有效濃度范圍之內(nèi)。目前，AMPs 類藥物存在用藥穩(wěn)定性的問題，因而無法掌握藥物劑量的使用。將AMPs 藥物與緩控釋技術(shù)相結(jié)合，可使抗菌藥物持續(xù)釋放，以此調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)，并大大降低手術(shù)和受傷后獲得性感染的發(fā)生率。同時(shí)，這種方法可能潛在地減少對(duì)抗生素耐藥性的發(fā)展。近年來，使用納米包封技術(shù)治療性抗感染創(chuàng)面敷料的研究體系逐漸形成，研究人員基于誘導(dǎo)AMPs 基因表達(dá)和納米纖維包封技術(shù)的研究，提高了宿主免疫反應(yīng)，可從許多方面攻擊病原體而不是像傳統(tǒng)抗生素那樣的單一，從而限制了抗性細(xì)菌的選擇。

但是迄今為止，很少有研究考察由納米材料形成的免疫調(diào)節(jié)化合物的包封性在誘導(dǎo)AMPs 生產(chǎn)中的作用。展望未來，需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)利用體外和體內(nèi)模型進(jìn)行臨床前研究，研究多種免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合應(yīng)用于抗菌藥物生產(chǎn)，重要的是還需要進(jìn)一步的研究來優(yōu)化化合物的包封和釋放。

4.3 機(jī)器學(xué)習(xí)設(shè)計(jì)全新的AMPs 分子

隨著計(jì)算機(jī)和大數(shù)據(jù)科學(xué)的發(fā)展，以機(jī)器學(xué)習(xí)為代表的人工智能技術(shù)在分子設(shè)計(jì)和分子改造中的應(yīng)用越來越廣泛，并日益突出其相對(duì)于傳統(tǒng)分子設(shè)計(jì)方法的準(zhǔn)確高效的優(yōu)勢。機(jī)器學(xué)習(xí)的核心在于系統(tǒng)計(jì)算法，用計(jì)算的方法來模擬人類的學(xué)習(xí)行為——從歷史經(jīng)驗(yàn)中獲取規(guī)律（或模型），并將其應(yīng)用到新的類似場景中，其優(yōu)點(diǎn)可以概括為大數(shù)據(jù)、大模型、大計(jì)算。在大數(shù)據(jù)方面，運(yùn)用基因組、宏基因組、蛋白質(zhì)組、代謝組學(xué)和抗菌譜研究數(shù)據(jù)，開展AMPs 基因、蛋白質(zhì)分子與抗菌譜關(guān)聯(lián)分析，從海量數(shù)據(jù)中獲取候選分子關(guān)鍵信息；在大模型方面，基于細(xì)菌、病毒和腫瘤細(xì)胞生物膜的結(jié)構(gòu)特征，建立膜-AMPs，AMPs-受體蛋白互作模型，開展分子動(dòng)力學(xué)研究；在大計(jì)算方面，可以綜合考慮多物種的AMPs、受體分子和生理環(huán)境（pH 值、滲透壓、離子強(qiáng)度等）因素，模擬在體作用機(jī)制。

可以預(yù)見，隨著大規(guī)模分子篩選、人工智能及合成生物學(xué)等新技術(shù)的不斷進(jìn)步，AMPs 應(yīng)用于臨床，在更大范圍和更深廣度上代替抗生素的時(shí)間不會(huì)遙遠(yuǎn)，人類也會(huì)得到更安全更環(huán)保的優(yōu)質(zhì)水產(chǎn)品。