失代償期肝硬化患者急性腎損傷相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

吳小倩，蘇菲

·肝硬化·

失代償期肝硬化患者急性腎損傷相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

吳小倩，蘇菲

目的探討失代償期肝硬化患者發(fā)生急性腎損傷的危險(xiǎn)因素。方法收集254例失代償期肝硬化伴有腹水患者的相關(guān)臨床資料，以血肌酐高于正常參考值上限為標(biāo)準(zhǔn)，將研究對(duì)象分為急性腎損傷觀察組和無(wú)急性腎損傷的對(duì)照組，回顧性分析入選病例基礎(chǔ)臨床資料和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，應(yīng)用單因素和多因素分析統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，分析失代償期肝硬化發(fā)生急性腎損傷的相關(guān)危險(xiǎn)因素。結(jié)果觀察組患者肝性腦病發(fā)生率為50.4%，對(duì)照組為10.1%（P＜0.01）；觀察組自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和其他部位感染發(fā)生率分別為70.4%和32.6%，顯著高于對(duì)照組的41.2%和19.3%（P＜0.05）；觀察組血鈉、血清總膽紅素和白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平分別為128 mmol/L、391.8 μmol/L和9.33× 109/L，均顯著低于或高于對(duì)照組的136.8 mmol/L、51.58 μmol/L和3.9×109/L（P＜0.05）；觀察組血漿凝血酶原活動(dòng)度為(34.2±17.3)%，顯著低于對(duì)照組的（52.1±16.1）%（P＜0.01）；Logistic回歸分析結(jié)果提示肝性腦病、低血鈉、總膽紅素水平、血漿凝血酶原活動(dòng)度、白細(xì)胞計(jì)數(shù)均為失代償期肝硬化患者發(fā)生急性腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。結(jié)論失代償期肝硬化伴有肝性腦病、感染、低血鈉、高膽紅素血癥和嚴(yán)重凝血功能障礙是發(fā)生急性腎損傷的高危人群。

肝硬化；急性腎損傷；危險(xiǎn)因素；單因素分析；Logistic回歸分析

急性腎損傷是失代償期肝硬化患者嚴(yán)重并發(fā)癥之一。一旦發(fā)生，預(yù)后極差，病死率高。因此，了解該并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素，對(duì)于及早發(fā)現(xiàn)和積極防治急性腎損傷，提高患者生存率有重要的臨床意義。本文對(duì)我科近3年間收治的失代償期肝硬化發(fā)生急性腎損傷患者的相關(guān)臨床資料進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，以期發(fā)現(xiàn)發(fā)生急性腎損傷的相關(guān)危險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源選擇2009年1月～2012年12月我科住院的失代償期肝硬化患者254例，其中伴有急性腎損傷者135例。失代償期肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2009年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)發(fā)布的《成人肝硬化腹水診療指南》[1]；失代償期肝硬化并發(fā)急性腎損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)為：兩周內(nèi)出現(xiàn)血肌酐升高超過(guò)正常參考值范圍上限，或兩周內(nèi)出現(xiàn)血肌酐上升至超過(guò)基線水平的兩倍以上[2]。排除合并有高血壓、糖尿病、風(fēng)濕免疫性疾病、伴有腎臟基礎(chǔ)疾病、肝癌、有應(yīng)用腎毒性藥物史者。

1.2 檢測(cè)指標(biāo)使用羅氏MODULAR P800全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑測(cè)定血生化指標(biāo)；使用CA7000全自動(dòng)凝血儀及其配套試劑測(cè)定凝血功能指標(biāo)；使用Sysmex XE-2100細(xì)胞分析儀及配套試劑檢測(cè)血常規(guī)。正常參考值范圍：血清白蛋白35～45g/L,總膽紅素5.1～19μmol/L，血鈉137～147 mmol/L，血肌酐53～106μmol/L，血漿凝血酶原活動(dòng)度（plasmaprothrombinactivity，PTA）70%～120%，白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.5～9.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)125～350×109/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 19.0軟件系統(tǒng)建立數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)。對(duì)非正態(tài)分布的兩組資料比較采用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)，采用Mann-Whitney Z檢驗(yàn)，采用中位數(shù)表示。白蛋白及PTA為正態(tài)分布，采用t檢驗(yàn)，血鈉水平、總膽紅素水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)為非正態(tài)分布，采用Z檢驗(yàn)。上消化道出血、肝性腦病、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）、其他部位感染為計(jì)數(shù)資料，采用x2檢驗(yàn)。對(duì)上述統(tǒng)計(jì)結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量采用Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料在本組納入的135例失代償期肝硬化并發(fā)急性腎損傷患者中，男性108例，女性27例；年齡19～86歲，平均年齡（51.2±13.5）歲。肝硬化病因包括：乙型肝炎88例，丙型肝炎1例，酒精性肝炎5例，乙型肝炎合并酒精性肝炎26例，原發(fā)性膽汁性肝硬化5例，肝豆?fàn)詈俗冃?例，病因不明7例。肝硬化病程為（3.0±4.1）年。在納入的119例失代償期肝硬化患者中，男93例，女26例；年齡21～79歲，平均年齡（51.3±12.7）歲。肝硬化病因包括：乙型肝炎92例，丙型肝炎3例，酒精性肝炎7例，乙型肝炎合并酒精性肝炎11例，原發(fā)性膽汁性肝硬化1例，血吸蟲(chóng)性肝炎1例，病因不明4例。肝硬化病程（3.1±3.1）年。

2.2 兩組患者常見(jiàn)并發(fā)癥的比較失代償期肝硬化患者常見(jiàn)并發(fā)癥除肝腎綜合征以外，還包括上消化道出血、肝性腦病、SBP以及其它部位感染等，并因此加重病情。本組資料顯示兩組患者肝性腦病、SBP、其他部位感染比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01，或P＜0.05，表1）。

2.3 兩組患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較嚴(yán)重肝功能失代償?shù)闹饕憩F(xiàn)為低蛋白血癥、不同程度的黃疸、凝血酶原活動(dòng)度下降、低鈉血癥，繼發(fā)感染者白細(xì)胞總數(shù)或中性粒細(xì)胞數(shù)增加。本研究發(fā)現(xiàn)除低蛋白血癥以外，伴有急性腎損傷患者往往出現(xiàn)高膽紅素血癥，血漿凝血酶原活動(dòng)度差，低血鈉、白細(xì)胞總數(shù)升高更多見(jiàn)（P＜0.01，表2）。

表1 兩組患者并發(fā)癥（%）的比較

表2 兩組患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)〔（），中位數(shù)〕的比較

表2 兩組患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)〔（），中位數(shù)〕的比較

①P＜0.01

白蛋白（g/L）PTA（%）血鈉（mmol/L）總膽紅素（μmol/L）白細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）血小板計(jì)數(shù)（×109/L）腎損傷28.3±5.634.2±17.3①128①391.8①9.3①79肝硬化29.6±6.252.1±16.1136.851.53.961

2.4 兩組患者其他因素的比較比較發(fā)現(xiàn)兩組患者性別、年齡和肝硬化病程無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，資料未列出）。

2.5 失代償期肝硬化患者發(fā)生急性腎損傷的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析剔出引起急性腎損傷無(wú)關(guān)的指標(biāo)變量，以肝性腦病、SBP、血鈉水平、膽紅素水平、凝血酶原活動(dòng)度、白細(xì)胞計(jì)數(shù)為協(xié)變量，以急性腎損傷為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果提示出現(xiàn)肝性腦病、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加、低血鈉、高膽紅素水平、低凝血酶原活動(dòng)度可能是影響急性腎損傷發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.01，或P＜0.05，表3）。

表3 與急性腎損傷發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

2.6 臨床轉(zhuǎn)歸在本組135例失代償期肝硬化合并急性腎損傷患者中，死亡33例（24.4%），在119例失代償期肝硬化患者中，死亡2例（1.7%，P＜0.01）。

3 討論

失代償期肝硬化患者發(fā)生急性腎損傷的主要誘因?yàn)楦文I綜合征，其發(fā)病機(jī)制為門(mén)靜脈血流阻力增加，血管舒張因子合成增多，動(dòng)脈血管阻力下降。當(dāng)心輸出量的增加不能代償體循環(huán)不足就會(huì)導(dǎo)致有效動(dòng)脈血容量的不足[3]。有效血容量不足促使交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，導(dǎo)致腎血管收縮，使腎臟血流量減少。腎臟血管自動(dòng)調(diào)節(jié)造成腎臟血流灌注不足，腎臟合成半胱氨酰白三烯、血栓素A2和內(nèi)皮素-1等增加，使腎臟動(dòng)脈血管收縮加重腎臟缺血，腎小球?yàn)V過(guò)率減少，發(fā)生急性腎損傷[4～6]。

失代償期肝硬化患者一旦出現(xiàn)急性腎損傷，預(yù)后極差，病死率高。因此，了解失代償期肝硬化發(fā)生急性腎損傷的相關(guān)危險(xiǎn)因素有重要的臨床意義。本文經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)失代償期肝硬化患者發(fā)生腎損害與肝性腦病、感染、血鈉水平、總膽紅素水平及血漿凝血酶原活動(dòng)度有相關(guān)性，多因素分析顯示肝性腦病、血鈉水平、總膽紅素水平、PTA及白細(xì)胞計(jì)數(shù)是其發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

有文獻(xiàn)報(bào)道，腎功能損害與肝性腦病的發(fā)生有相關(guān)性[7]。腎臟的調(diào)節(jié)功能依賴(lài)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，肝性腦病導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，從而影響腎臟調(diào)節(jié)功能，導(dǎo)致腎功能不全。同時(shí)，肝性腦病的發(fā)生提示肝臟解毒功能減弱，來(lái)源于腸道毒素、藥物及其他部位的代謝產(chǎn)物可能進(jìn)一步加重腎功能損害。失代償期肝硬化患者普遍存在低鈉血癥，其發(fā)生原理與血流動(dòng)力學(xué)紊亂和神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)有關(guān)。本文研究亦得出肝性腦病是失代償期肝硬化患者發(fā)生急性腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肝腎綜合征發(fā)生機(jī)制中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活和抗利尿激素分泌增加，引起水鈉潴留，這些作用可造成多余的游離水潴留，形成稀釋性低鈉血癥，形成慢性心肌負(fù)荷容量增加，最終出現(xiàn)心輸出量減少，進(jìn)一步減少有效血容量。有研究指出，血鈉水平是失代償期肝硬化患者發(fā)生急性腎損傷最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子[8]。高膽紅素血癥引起腎損害的病變主要為膽紅素結(jié)晶在腎髓質(zhì)和間質(zhì)小管上皮細(xì)胞內(nèi)沉積，使腎小管功能受損。在對(duì)高膽紅素血癥患者進(jìn)行腎臟組織病理學(xué)檢查時(shí)可發(fā)現(xiàn)大量的膽色素沉積在近端和遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，同時(shí)在擴(kuò)張的腎小管可發(fā)現(xiàn)膽汁栓子。因此，有學(xué)者認(rèn)為可以把膽紅素作為內(nèi)源性腎毒性因素[9]。PTA是反映肝臟合成功能及判斷肝損傷嚴(yán)重程度以及預(yù)后的重要指標(biāo)[10，11]。

本組合并腎損傷患者PTA＜40%，應(yīng)屬于肝衰竭范圍，嚴(yán)重的肝功能障礙會(huì)對(duì)其它臟器功能造成不同程度的影響。多項(xiàng)肝腎綜合征危險(xiǎn)因素的研究結(jié)果均提示凝血酶原活動(dòng)度可作為主要危險(xiǎn)因素之一[12～14]，但發(fā)生機(jī)制尚不明確。肝硬化患者發(fā)生急性腎損傷與感染也密切相關(guān)[15]，SBP是失代償期肝硬化患者特征性的感染并發(fā)癥,主要為腸道革蘭陰性桿菌感染，其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)產(chǎn)生內(nèi)毒素及炎癥介質(zhì)如內(nèi)皮素、血栓素A2、腫瘤壞死因子、白三烯等，這些炎癥介質(zhì)有強(qiáng)烈的收縮腎血管的作用，可引起腎臟有效血容量減少，誘發(fā)腎損害【16】。當(dāng)發(fā)生SBP時(shí)，可加重腹腔滲出，使腹水量迅速增加，致使血容量下降，進(jìn)一步加重腎臟缺血，加重腎功能損害。在因感染發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，白細(xì)胞介素等炎性物質(zhì)合成增加，引起內(nèi)皮細(xì)胞合成一氧化痰（NO），NO可擴(kuò)張內(nèi)臟血管，導(dǎo)致有效血容量的減少，從而導(dǎo)致腎血流量的減少，發(fā)生急性腎損傷【17】。本研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高為失代償期肝硬化患者發(fā)生急性腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也支持感染會(huì)增加急性腎損傷的發(fā)生率。多數(shù)研究均提示SBP為失代償期肝硬化患者發(fā)生急性腎損傷的危險(xiǎn)因素【18,19】。本研究經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)SBP不是腎損傷發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可能與病例選擇或不典型患者被漏診有關(guān)。

目前，針對(duì)失代償期肝硬化合并急性腎損傷患者尚無(wú)特效的治療方法，主要以預(yù)防為主，避免一切誘發(fā)因素。在臨床工作中，要注意觀察患者神志變化，預(yù)防便秘，防治肝性腦病；積極控制腹腔感染及其他部位的感染，慎用大劑量排鈉利尿劑，及時(shí)糾正嚴(yán)重低鈉血癥；對(duì)嚴(yán)重高膽紅素血癥可適當(dāng)行人工肝治療及膽紅素吸附術(shù)，當(dāng)血漿凝血酶原活動(dòng)度偏低時(shí)予以適當(dāng)?shù)妮斪⑿迈r血漿，補(bǔ)充凝血因子，積極予以支持治療；同時(shí)要避免腎毒性藥物的應(yīng)用。通過(guò)對(duì)以上環(huán)節(jié)的重視，可能降低急性腎損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

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（收稿：2013-12-02）

（校對(duì)：陳從新）

Risk factors for acute kidney injury in patients with decompensated liver cirrhosis

Wu Xiaoqian,Su Fei.

DepartmentofInfectiousDiseases,FirstAffiliatedHospital,AnhuiMedicalUniversity，Hefei230022，Anhui Province，China

ObjectiveTo study the risk factors for acute kidney injury in patients with decompensated liver cirrhosis.MethodsRelevant clinical data of 254 patients with decompensated liver cirrhosis and ascites were retrospectively analyzed.The patients were divided into observation group with serum creatinine levels beyond the upper limit of norma（ln=135）and control group with normal serum creatinine（n=119）.The risk factors for acute kidney injury were analyzed by univariate and multivariate analysis methods.ResultsThe incidences of hepatic encephalopathy were 50.4%in observation group and 10.1%in control group(P＜0.01）；the incidences of spontaneous bacteria peritonitis（SBP）andinfection in other sites were 70.4%and 32.6%in observation group，significantly higher than in patients in control group（41.2%and 19.3%，respectively，P＜0.01）;the serum sodium，total bilirubin levels and white blood cell counts were 128 mmol/L，391.8 μmol/L and 9.33×109/L，respectively，in observation group，which were significantly different as compared tothose in control group（136.8 mmol/L，51.58 μmol/L and 3.9×109/L，respectively，P＜0.01）;the plasma prothrombin time activity（PTA）were（34.2± 17.3）%in observation group and（52.1±16.1）%in control group（P＜0.01）.logistic regression analysis showed that hepatic encephalopathy，hyponatremia，total bilirubin，PTA，white blood cell counts were all independent risk factors for acute kidney injury in patients with decompensated cirrhosis（P＜0.05）. ConclusionPatients with decompensated cirrhosis are under high-risk of acute kidney injury when hepatic encephalopathy，infection，hyponatremia，hyper-bilirubinemia or serious coagulopathy occur.

Liver cirrhosis；Acute kidney injury；Risk factors；Univariate analysis；Logistic regression analysis

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.007

230022合肥市安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科

吳小倩，女，27歲，碩士研究生。主要從事肝病及傳染病診治研究。E-mail：wq4628@qq.com

蘇菲，E-mail:sufei7788@163.com