早發(fā)型子癇前期應(yīng)用低分子肝素期待治療的臨床效果分析

張文靜 高丹丹 趙先蘭

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科 鄭州 450052

妊娠期高血壓疾病是妊娠與血壓升高并存的一組疾病，嚴(yán)重影響母嬰健康。其中發(fā)生于妊娠34周前的子癇前期被稱為早發(fā)型，其發(fā)病早、進(jìn)展快、并發(fā)癥多，母嬰結(jié)局較差，只能通過終止妊娠治愈。但過早終止妊娠使圍產(chǎn)兒存活率明顯降低。目前認(rèn)為，在保證母嬰安全的情況下可進(jìn)行適當(dāng)?shù)钠诖委熝娱L(zhǎng)孕周，以改善圍產(chǎn)兒結(jié)局[1]。但子癇前期患者因血管內(nèi)皮損傷、血小板激活、微血栓形成、抗凝因子缺乏等原因，呈現(xiàn)高凝和易栓狀態(tài)[2]。因此，近年來臨床常將低分子肝素應(yīng)用到子癇前期的防治中。我們的既往研究顯示，對(duì)具有早發(fā)型子癇前期病史的孕婦預(yù)防性應(yīng)用低分子肝素，可改善再次妊娠的母嬰結(jié)局[3]。但對(duì)于未行預(yù)防的早發(fā)型子癇前期患者，低分子肝素治療是否有效仍存有疑問。為此，我們對(duì)早發(fā)型子癇前期應(yīng)用低分子肝素期待治療的臨床效果進(jìn)行分析，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象回顧分析2017-01—2018-12間在我產(chǎn)科終止妊娠的95例早發(fā)型子癇前期患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)翁?；符合《婦產(chǎn)科學(xué)》第八版中早發(fā)型子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診后規(guī)范進(jìn)行降壓、解痙等治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)肝素過敏及過敏體質(zhì)者；合并免疫性疾病、出血性疾病、前置胎盤、胎盤植入者；孕前存在高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、肝腎功能損傷及出血性疾病者；發(fā)病前預(yù)防性應(yīng)用低分子肝素者；發(fā)病前或孕期應(yīng)用阿司匹林者。按終止妊娠前是否應(yīng)用低分子肝素分為2組。2組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者的一般資料比較

1.2方法患者入院后給予藥物干預(yù)，在保證母嬰安全的前提下盡可能延長(zhǎng)孕周。對(duì)照組：給予休息、鎮(zhèn)靜、解痙、降壓等對(duì)癥治療。定期復(fù)查血尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、胎兒彩超、胎兒血流頻譜、24 h蛋白尿定量、電子胎心監(jiān)護(hù)并監(jiān)測(cè)血壓，密切監(jiān)護(hù)孕婦及胎兒狀態(tài)。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用低分子肝素治療。為預(yù)防出血風(fēng)險(xiǎn)，密切監(jiān)測(cè)患者的凝血功能及血小板數(shù)量，必要時(shí)及時(shí)調(diào)整藥物劑量。如在治療過程中出現(xiàn)難以控制的高血壓或發(fā)生嚴(yán)重母體并發(fā)癥、胎兒宮內(nèi)窘迫時(shí)，需及時(shí)終止妊娠。

1.3觀察指標(biāo)分娩孕周、妊娠延長(zhǎng)時(shí)間(診斷為早發(fā)型子癇前期至終止妊娠前的天數(shù))、母體并發(fā)癥發(fā)生率(包括心功能不全、胎盤早剝、HEELP綜合征、胸腹腔積液、心包積液、低蛋白血癥、肝腎損傷等)。新生兒Apgar評(píng)分(1 min、5 min)、新生兒出生體質(zhì)量、新生兒窒息及胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1分娩孕周及妊娠延長(zhǎng)時(shí)間2組分娩孕周及妊娠延長(zhǎng)時(shí)間比較，差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.2母體并發(fā)癥發(fā)生率比較2組母體心功能不全、胎盤早剝、HEELP綜合征、胸腹腔積液、肝腎損傷、心包積液、低蛋白血癥等并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

2.3圍產(chǎn)兒結(jié)局2組新生兒窒息及胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率、Apgar評(píng)分(1 min、5 min)、出生體質(zhì)量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表4。

表2 2組患者分娩孕周及妊娠延長(zhǎng)時(shí)間比較[M(P25～P75)]

表3 2組母體并發(fā)癥發(fā)生率比較[n(%)]

表4 2組圍產(chǎn)兒結(jié)局比較[n(%)]

3 討論

子癇前期是多因素、多機(jī)制、多系統(tǒng)致病綜合征，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為主要與子宮螺旋小動(dòng)脈重鑄不足、免疫過度激活、血管內(nèi)皮損傷等有關(guān)。其中滋養(yǎng)層細(xì)胞浸潤(rùn)不足導(dǎo)致的胎盤淺著床是子癇前期發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[4]。滋養(yǎng)層細(xì)胞凋亡和壞死產(chǎn)生的細(xì)胞碎片可進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致子癇前期患者妊娠中晚期發(fā)生全身性炎癥反應(yīng)[5]。炎癥免疫過度激活可加重子宮螺旋小動(dòng)脈重鑄障礙，進(jìn)一步促進(jìn)胎盤淺著床，使胎盤血流灌注減少，從而引起胎兒生長(zhǎng)受限，胎兒宮內(nèi)窘迫，嚴(yán)重時(shí)還可導(dǎo)致胎盤早剝，危及母兒生命。另外，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損可促進(jìn)血管痙攣，加重子癇前期高凝狀態(tài)，從而引起全身各器官各系統(tǒng)血流灌注減少，對(duì)母兒造成危害。

低分子肝素是由普通肝素裂解而來的肝素小片段，具有抗凝、抗炎、抗血栓、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、降低血液黏稠度、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、改善胎盤微循環(huán)等功能，且不易通過胎盤，對(duì)胎兒安全性高。相較于普通肝素，低分子肝素對(duì)血小板功能及數(shù)量的影響均較小，可減少出血等不良反應(yīng)。所以低分子肝素理論上對(duì)改善子癇前期孕婦的母兒預(yù)后有一定積極意義，且安全性較高。有學(xué)者[6-8]認(rèn)為，早發(fā)型子癇前期是胎盤功能失調(diào)與母體心血管系統(tǒng)相互作用的結(jié)果，而晚發(fā)子癇前期主要是由母體體質(zhì)因素觸發(fā)的，所以可能只有早發(fā)子癇前期患者才能受益于低分子肝素。故本研究選擇早發(fā)型子癇前期患者為研究對(duì)象。

我們對(duì)觀察組孕婦在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用低分子肝素，但大多于收治我院后才開始使用，并非子癇前期確診當(dāng)日。其原因?yàn)椴糠钟^察組患者于其他醫(yī)院確診子癇前期時(shí)未及時(shí)給予低分子肝素，病情進(jìn)展后方入住我院，故導(dǎo)致低分子肝素的平均應(yīng)用時(shí)長(zhǎng)較短。本研究結(jié)果顯示，2組分娩孕周、妊娠延長(zhǎng)時(shí)間、妊娠并發(fā)癥發(fā)生率、新生兒出生體質(zhì)量、新生兒Apgar評(píng)分、新生兒窒息及胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上短期加用低分子肝素，不能延長(zhǎng)期待治療時(shí)間，未改善母嬰結(jié)局，但也不增加母嬰風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于低分子肝素在子癇前期的應(yīng)用，國(guó)內(nèi)外妊娠期高血壓疾病診治指南只是提及抗凝藥物對(duì)子癇前期的預(yù)防作用[9-10]。對(duì)于未預(yù)防性用藥的子癇前期患者，發(fā)病后在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用低分子肝素是否有效，國(guó)內(nèi)已有相關(guān)報(bào)道，但國(guó)外報(bào)道非常少見，檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫后，國(guó)外文獻(xiàn)僅查閱到1例個(gè)案報(bào)道，并未查閱到相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照研究。該個(gè)案報(bào)道1例29歲患者，孕23周診斷為早發(fā)型子癇前期，同時(shí)開始使用低分子肝素，最后于孕38周自然分娩一體質(zhì)量3 175 g女嬰[11]。雖然該個(gè)案母嬰結(jié)局較好，但這不等于普遍結(jié)論。關(guān)于低分子肝素對(duì)子癇前期的治療作用，國(guó)內(nèi)雖有相關(guān)報(bào)道，但研究結(jié)論并不一致。一些研究結(jié)果顯示低分子肝素的應(yīng)用可改善母嬰結(jié)局。一項(xiàng)薈萃分析顯示，低分子肝素的應(yīng)用可延長(zhǎng)妊娠孕周、增加新生兒出生體質(zhì)量、減少胎盤早剝發(fā)生率[12]。但該研究納入的隨機(jī)對(duì)照研究均為中文文獻(xiàn)，且高質(zhì)量文獻(xiàn)所占比例較低，研究結(jié)論可能會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)偏差。任麗萍等[13]一項(xiàng)低分子肝素治療早發(fā)型重度子癇前期的臨床研究顯示，抗凝治療顯著延長(zhǎng)子癇前期患者孕周，但觀察組新生兒出生體質(zhì)量與對(duì)照組差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。譚劍平等[14]一項(xiàng)硫酸鎂和低分子肝素治療早發(fā)型子癇前期的臨床研究顯示，聯(lián)合治療組母體嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率、新生兒出生體質(zhì)量、平均分娩孕齡、新生兒窒息發(fā)生率，與硫酸鎂治療組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這均與本研究的結(jié)果一致。樂怡平等[15]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示，低分子肝素組母體并發(fā)癥發(fā)生率、分娩孕周、新生兒出生體質(zhì)量，與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也與本研究的結(jié)果一致。

我們既往研究顯示，預(yù)防性應(yīng)用低分子肝素可降低早發(fā)型子癇前期復(fù)發(fā)率，改善母嬰結(jié)局，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[3]。但本研究中，常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用低分子肝素，未延長(zhǎng)期待治療時(shí)間，未改善母嬰結(jié)局。其原因可能是：(1)低分子肝素的應(yīng)用時(shí)長(zhǎng)較短。短期的應(yīng)用不足以使母嬰結(jié)局得到明顯的改善。(2)低分子肝素應(yīng)用時(shí)機(jī)較晚。低分子肝素作為一種抗凝劑，雖然可以預(yù)防血栓形成，但對(duì)已形成的血栓并無作用。本研究中，觀察組低分子肝素于發(fā)病后應(yīng)用，此時(shí)患者胎盤微血栓已經(jīng)形成，低分子肝素?zé)o溶栓作用，所以胎盤血流灌注無明顯提高，未改善母嬰結(jié)局。預(yù)防性應(yīng)用低分子肝素時(shí)，低分子肝素應(yīng)用較早，胎盤微血栓尚未形成，低分子肝素通過預(yù)防血栓形成，顯著提高胎盤血流灌注，從而改善母嬰結(jié)局。

綜上所述，早發(fā)型子癇前期患者在期待治療時(shí)短期加用低分子肝素，不能延長(zhǎng)期待治療時(shí)間，未改善母嬰結(jié)局。子癇前期發(fā)病早期開始應(yīng)用低分子肝素的臨床療效尚需大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行研究。臨床上應(yīng)盡量避免低分子肝素的濫用，科學(xué)把握好低分子肝素的應(yīng)用時(shí)機(jī)及指征。