解碼“藍(lán)色藥庫(kù)”

魏偉

“藍(lán)色藥庫(kù)”，喻指海洋中孕育的藥用資源，是由中國(guó)工程院院士管華詩(shī)發(fā)起的一項(xiàng)海洋藥物開發(fā)計(jì)劃。打造中國(guó)的“藍(lán)色藥庫(kù)”，不僅是管華詩(shī)的夢(mèng)想，更是中國(guó)人共同的夢(mèng)想。隨著2019年11月抗阿爾茨海默病藥物GV-971的上市，中國(guó)已邁出了打造“藍(lán)色藥庫(kù)”的堅(jiān)實(shí)步伐。而作為海洋藥物的研發(fā)重鎮(zhèn)，山東青島也已擎起“藍(lán)色藥庫(kù)”開發(fā)的大旗。

一道新藥的突破

幾個(gè)月前，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了商品名為“九期一”（代號(hào)GV-971）這一新型藥物的上市注冊(cè)申請(qǐng)。GV-971的成功研發(fā)，在世界范圍引發(fā)巨大轟動(dòng)。

GV-971由中國(guó)海洋大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、上海綠谷制藥有限公司聯(lián)合研發(fā)，以海洋褐藻提取物為原料制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是中國(guó)自主研發(fā)并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，能有效改善輕度至中度阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能。該藥物的成功上市，填補(bǔ)了17年來(lái)抗阿爾茨海默病領(lǐng)域無(wú)新藥上市的空白，為數(shù)千萬(wàn)患者和家庭帶來(lái)福音。

GV-971的成功研發(fā)之所以能引起轟動(dòng)效應(yīng)，與阿爾茨海默病這道頑疾受世人關(guān)注的程度分不開。阿爾茨海默病被稱作“大腦的橡皮擦”，一旦患病，人的記憶力、思維判斷能力等就會(huì)被腦海中的“橡皮擦”慢慢擦去，是繼心腦血管疾病和惡性腫瘤之后，老年人致殘、致死的第三大疾病。這種疾病還造成了一系列社會(huì)問(wèn)題。無(wú)數(shù)患者遭受病痛的同時(shí)，無(wú)數(shù)個(gè)家庭也被拖垮。為了研發(fā)抗阿爾茨海默病新藥，全球各大制藥公司在過(guò)去的20多年里，相繼投入數(shù)千億美元，但失敗率卻達(dá)到了99.6%。

中國(guó)海洋大學(xué)管華詩(shī)院士團(tuán)隊(duì)，一直追逐著“海濟(jì)蒼生”的夢(mèng)想，渴望用科學(xué)的力量，從浩瀚的大海中獲取資源，造福人類。從1997年始，管華詩(shī)率領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)孜孜以求，原創(chuàng)性地提出、發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了GV-971先導(dǎo)物在治療阿爾茨海默病中的價(jià)值，并對(duì)其開展了藥學(xué)、藥效學(xué)、安全性評(píng)價(jià)等系統(tǒng)的成藥性研究工作，于2006年將GV-971候選藥物推向臨床研究，隨后圓滿完成一期臨床試驗(yàn)，并于此后順利推向二期、三期臨床。三期臨床試驗(yàn)由中科院上海藥物研究所和上海綠谷制藥有限公司接力完成。

GV-971的順利獲批，極大提升了中國(guó)原創(chuàng)新藥的開發(fā)能力，展現(xiàn)出“藍(lán)色藥庫(kù)”開發(fā)的巨大潛力。管華詩(shī)表示，新藥創(chuàng)制是一個(gè)復(fù)雜而漫長(zhǎng)的系統(tǒng)工程，GV-971作為中國(guó)海洋大學(xué)、中科院上海藥物研究所、上海綠谷制藥三家單位聯(lián)合研制的海洋新藥，是各方通力合作、協(xié)同創(chuàng)新的結(jié)果，是“高?！蒲性核髽I(yè)”協(xié)同攻關(guān)、合作共贏的結(jié)晶，這對(duì)于構(gòu)建完善中國(guó)原創(chuàng)性新藥創(chuàng)制工作從發(fā)現(xiàn)、研發(fā)到上市的協(xié)同創(chuàng)新機(jī)制，具有較強(qiáng)的示范意義。

“藍(lán)色藥庫(kù)”追夢(mèng)人

GV-971從研發(fā)到上市，中國(guó)海洋大學(xué)研發(fā)團(tuán)隊(duì)帶頭人管華詩(shī)發(fā)揮了巨大作用。在他心中，打造中國(guó)“藍(lán)色藥庫(kù)”的夢(mèng)想激勵(lì)著他不斷逐夢(mèng)前行。

管華詩(shī)是山東夏津人。1964年，從山東海洋學(xué)院（中國(guó)海洋大學(xué)前身）畢業(yè)留校后，管華詩(shī)參加了國(guó)家海帶提碘新工藝工程化開發(fā)工作。1972年，他向國(guó)家石油化工部成功申請(qǐng)了“褐藻膠、甘露醇再利用”研究課題，其中有兩項(xiàng)成果獲得1978年科技大會(huì)獎(jiǎng)并成功產(chǎn)業(yè)化。

在做硫酸鋇制劑工藝實(shí)驗(yàn)的過(guò)程中，為了降低制劑的黏稠度，管華詩(shī)嘗試添加了一點(diǎn)分散劑——這是褐藻膠衍生的一種生物表面活性劑，隨后黏結(jié)現(xiàn)象瞬間消失。這個(gè)偶然的發(fā)現(xiàn)極大地觸動(dòng)了管華詩(shī)：能解決硫酸鋇的黏結(jié)現(xiàn)象，是否也可以解決心腦血管疾病中的血液黏稠問(wèn)題？能不能把這種高效能的、來(lái)自海洋的生物活性物質(zhì)研制成防治心腦血管疾病的新藥？意外的發(fā)現(xiàn)和設(shè)想使管華詩(shī)興奮不已，他從此就以海洋藥物為研究方向進(jìn)入了學(xué)術(shù)界，開始了海洋藥物的研究。

1985年，管華詩(shī)團(tuán)隊(duì)研制的PSS（藻酸雙酯鈉）通過(guò)了山東省科委和衛(wèi)生廳組織的專家鑒定，并作為省重點(diǎn)科技推廣項(xiàng)目迅速投產(chǎn)。這是中國(guó)第一個(gè)現(xiàn)代海洋藥物，也是世界第五個(gè)海洋藥物。1994年，管華詩(shī)團(tuán)隊(duì)又成功研制了PSS的二代產(chǎn)品甘糖酯。

甘糖酯的基礎(chǔ)原料是昆布提取物——褐藻膠，是一種直鏈嵌段化合物。為了對(duì)褐藻膠進(jìn)行系統(tǒng)深入研究，管華詩(shī)團(tuán)隊(duì)于上世紀(jì)八十年代已將其嵌段分離提取，分別得到聚甘露糖醛酸（M段）和聚古羅糖醛酸（G段）兩大片段寡糖。為研究方便，管華詩(shī)團(tuán)隊(duì)將M段取代號(hào)為“1”，G段取代號(hào)為“2”。1997年，管華詩(shī)團(tuán)隊(duì)從褐藻寡糖當(dāng)中篩選發(fā)現(xiàn)了抗阿爾茨海默病的寡糖片段。此寡糖片段為M段，即代號(hào)為“1”的聚甘露糖醛酸，故取名為“971”。這就是GV-971名稱的來(lái)源。

2018年6月12日，習(xí)近平總書記視察青島。管華詩(shī)在向總書記匯報(bào)海洋藥物研發(fā)情況時(shí)說(shuō)：“打造中國(guó)的‘藍(lán)色藥庫(kù)，這是我們海藥人的夢(mèng)想。”總書記表示：“這是我們共同的夢(mèng)想！”如今，隨著GV-971的成功上市，國(guó)人已在打造“藍(lán)色藥庫(kù)”的追夢(mèng)路上邁出了新的一步。最近，管華詩(shī)又有了一個(gè)新身份：

青島海濟(jì)生物醫(yī)藥有限公司董事長(zhǎng)。這個(gè)新公司由青島海洋生物醫(yī)藥研究院與青島黃海制藥有限責(zé)任公司、青島源海眾成生物科技有限公司共同組建，整合了三方的科技、產(chǎn)業(yè)、資本優(yōu)勢(shì)，并發(fā)起設(shè)立“海洋創(chuàng)新藥物開發(fā)計(jì)劃”，目的是把一批“半成熟”海洋創(chuàng)新藥率先篩選并研發(fā)出來(lái)。

為了心中的夢(mèng)想，如今已過(guò)耄耋之年的管華詩(shī)仍然奮戰(zhàn)在科研一線，帶領(lǐng)他的科研團(tuán)隊(duì)不斷攻堅(jiān)克難、砥礪前行。

研產(chǎn)結(jié)合塑優(yōu)勢(shì)

作為“藍(lán)色藥庫(kù)”的建設(shè)重鎮(zhèn)，青島在海洋人才和海洋科研方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，為海洋藥物研發(fā)凝聚起強(qiáng)大合力。青島也由此走在了國(guó)內(nèi)引領(lǐng)海洋藥物研發(fā)的最前沿。

在這里，不但有國(guó)家重點(diǎn)建設(shè)的唯一一所綜合性海洋大學(xué)中國(guó)海洋大學(xué)，也有全國(guó)唯一試點(diǎn)運(yùn)行的海洋試點(diǎn)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室。青島海洋科學(xué)與技術(shù)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室是由國(guó)家科技部等11個(gè)部委和山東省、青島市根據(jù)黨的十八大關(guān)于“建設(shè)海洋強(qiáng)國(guó)”的戰(zhàn)略部署，為落實(shí)創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展、建設(shè)海洋強(qiáng)國(guó)和構(gòu)建21世紀(jì)海上絲綢之路等國(guó)家戰(zhàn)略而建立的，是國(guó)家進(jìn)行科技體制改革、搶占世界海洋科技創(chuàng)新制高點(diǎn)、打造國(guó)家海洋領(lǐng)域戰(zhàn)略科技力量的重要載體。

為建設(shè)“藍(lán)色藥庫(kù)”，青島海洋試點(diǎn)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室組織優(yōu)勢(shì)力量，積極開展“中國(guó)藍(lán)色藥庫(kù)開發(fā)計(jì)劃”協(xié)調(diào)攻關(guān)，利用從海洋微生物、礦物、動(dòng)物當(dāng)中提取的天然產(chǎn)物，努力構(gòu)建海洋藥物資源實(shí)體庫(kù)和數(shù)據(jù)庫(kù)。2018年7月，海洋試點(diǎn)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室向世界發(fā)布了“海洋天然產(chǎn)物三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)”，與全球共享3.1萬(wàn)個(gè)海洋天然產(chǎn)物的準(zhǔn)確三維結(jié)構(gòu)，極大地提升了海洋藥物開發(fā)的速度與效率。

去年，青島市出臺(tái)《支持“藍(lán)色藥庫(kù)”開發(fā)計(jì)劃的實(shí)施意見》，提出通過(guò)支持“藍(lán)色藥庫(kù)”開發(fā)計(jì)劃，引進(jìn)培養(yǎng)一批具有國(guó)際領(lǐng)先水平的優(yōu)勢(shì)人才團(tuán)隊(duì)，創(chuàng)制一批海洋創(chuàng)新藥物和功能制品，建成國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的海洋生物醫(yī)藥科技創(chuàng)新中心和產(chǎn)業(yè)基地，推動(dòng)青島市海洋藥物研產(chǎn)能力達(dá)到世界一流水平。這一政策，從項(xiàng)目支持、研發(fā)資助、平臺(tái)建設(shè)、基金設(shè)立、人才培育等方面入手，對(duì)海洋創(chuàng)新藥物的研發(fā)及成果轉(zhuǎn)化給予支持，等于按下了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化的“快進(jìn)鍵”。

根據(jù)《實(shí)施意見》，青島將以推進(jìn)“藍(lán)色藥庫(kù)”開發(fā)計(jì)劃為主線，以強(qiáng)化工程化開發(fā)為抓手，加快團(tuán)隊(duì)建設(shè)、資源集聚、平臺(tái)構(gòu)筑、研產(chǎn)合作步伐，著力構(gòu)建集“技術(shù)—工程—產(chǎn)業(yè)”為一體的研產(chǎn)體系。2021年，有望1到2個(gè)新藥實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，15個(gè)海洋大健康系列產(chǎn)品形成良好的市場(chǎng)品牌效應(yīng)，銷售收入實(shí)現(xiàn)百億元以上將成為可能。

目前，青島正在研發(fā)的海洋抗腫瘤藥物BG136，是最有希望成為下一個(gè)“引爆點(diǎn)”的海洋創(chuàng)新藥，已經(jīng)進(jìn)入申請(qǐng)臨床準(zhǔn)入攻堅(jiān)階段。在“藍(lán)色藥庫(kù)”建設(shè)的征途中，青島正闊步前行。

（本文圖片由中國(guó)海洋大學(xué)、青島海洋生物醫(yī)藥研究院提供）

編輯/刁艷杰