原發(fā)性膽汁性膽管炎合并特殊原因所致貧血1例報告

張曉雪， 馮麗娜， 陳慶靈， 蕢乙文， 楊倩倩， 溫曉玉， 金清龍

1 吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰內(nèi)科， 長春 130021；2 中國科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院 消化內(nèi)科， 浙江 寧波 315000

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病。其病理特點為進行性、非化膿性、破壞性肝內(nèi)小膽管炎，最終可發(fā)展至肝硬化。目前，熊去氧膽酸是唯一經(jīng)隨機對照臨床試驗證實治療本病安全有效的藥物[1]。貧血是肝硬化常見表現(xiàn)之一，除非合并上消化道出血或葉酸缺乏，很少引起嚴重貧血，如果不能找到引起貧血的原因，單純對癥治療易導(dǎo)致貧血反復(fù)發(fā)作，因此準確判斷貧血病因是治療的關(guān)鍵?，F(xiàn)報道1例PBC合并特殊原因所致反復(fù)貧血的病例，以提高對此病的認識。

1 病例資料

患者女性，74歲，因“厭食、尿黃1周，目黃、皮膚瘙癢3 d”于2016年4月5日就診于吉林大學(xué)第一醫(yī)院。無特殊既往史。入院后查體：神志清，輕度貧血貌，皮膚、鞏膜中度黃染，口唇、雙側(cè)結(jié)膜及甲床輕度蒼白，未見肝掌及蜘蛛痣；腹部略膨隆，無腹壁靜脈顯露，移動性濁音陽性。余查體未見明顯陽性體征。血常規(guī)：WBC 4.61×109/L，RBC 3.05×1012/L， Hb 96 g/L， PLT 155×109/L；凝血常規(guī)：APTT 47.3 s，PT 18.6 s，PTA 41%；肝功能：ALT 1148.6 U/L，AST 719.9 U/L，GGT 125.6 U/L，ALP 179.7 U/L，ChE 2301 U/L，Alb 27.4 g/L，TBil 320.1 μmol/L，DBil 196.7 μmol/L，IBil 123.4 μmol/L；抗核抗體：胞漿顆粒型1∶320，陽性；AMA -M2 38 U/ml；免疫五項：IgG 43.3 g/L，IgA 9.93 g/L，IgM 2.37 g/L；腫瘤標志物：CA19-9 171.79 U/ml；甲功：TSH 20.28 μIU/ml，抗甲狀腺球蛋白抗體1197 IU/ml，促甲狀腺素受體抗體600 IU/ml。全腹部CT平掃：(1)肝硬化、脾略大、腹水，肝實質(zhì)密度不均勻；(2)膽囊壁水腫，膽總管略擴張，壁略厚，考慮炎性可能；(3)雙腎囊腫。磁共振膽道水成像：(1)膽總管略寬，末端顯示欠清；(2)腹腔積液；(3)肝硬化；(4)雙腎多發(fā)囊腫。給予保肝、降酶、退黃及血漿蛋白等對癥支持治療后好轉(zhuǎn)出院。2年后患者因“乏力、頭暈3 h”入院，查體可見重度貧血貌，血常規(guī)：WBC 4.28×109/L，RBC 2.5×1012/L， Hb 56 g/L，MCV 78 fL，MCH 22.4 pg，MCHC 287 g/L，PLT 133×109/L；葉酸>24.2 ng/ml，維生素B12279 pmol/L；鐵代謝：鐵 47.1 μmol/L，總鐵結(jié)合力 110 μmol/L，鐵蛋白 11.9 μg/L。初步診斷為缺鐵性貧血，予輸血、補充血容量、補鐵及對癥支持治療后患者癥狀有所改善，Hb上升至89 g/L，遂出院。出院后3個月患者再次因重度貧血入院，血常規(guī)：Hb 52 g/L，MCV 98.9 fL，MCHC 302 g/L；鐵代謝：鐵 37.4 μmol/L，總鐵結(jié)合力 74.5 μmol/L，鐵蛋白 223.0 μg/L；肝功能：ALT 53.2 U/L，AST 37.1 U/L，GGT 33.1 U/L，ALP 96.4 U/L，Alb 34 g/L，TBil 9.3 μmol/L；促紅細胞生成素 4.43 mIU/ml；網(wǎng)織紅細胞百分比 7.47%，網(wǎng)織紅細胞絕對值 0.223 4×1012/L；Coombs試驗陰性；血清游離Hb 5.0 mg/L；血清酸化溶血試驗陰性。胃鏡檢查：慢性胃炎-非萎縮性；腸鏡檢查：大腸多發(fā)息肉，升結(jié)腸增生性息肉，病理示橫結(jié)腸息肉管狀腺瘤，低級別上皮內(nèi)瘤變。小腸多排CT成像：(1)小腸CT平掃及二期增強未見明確異常；(2)肝硬化，少量腹水，肝臟小囊腫；(3)考慮膽囊炎、膽囊結(jié)石；(4)雙腎囊腫。骨髓穿刺涂片檢查：粒細胞系增生活躍，占45.5%，各階段粒細胞比例大致正常、形態(tài)無明顯改變；紅細胞系比例增多，占37%，有核紅細胞形態(tài)正常，成熟紅細胞無明顯形態(tài)異常。血片分類淋巴細胞比例增多，成熟紅細胞形態(tài)正常，PLT成堆易見。骨髓鐵染色：外鐵++，內(nèi)鐵86%，未見環(huán)鐵，考慮繼發(fā)性貧血。血液科會診后考慮貧血與PBC相關(guān)，建議口服復(fù)方硫酸亞鐵葉酸片及甲鈷胺抗貧血治療，定期復(fù)查血常規(guī)及網(wǎng)織紅細胞，再次予輸血及對癥支持治療后Hb未見明顯上升，予潑尼松10 mg連續(xù)口服7 d，患者Hb上升至126 g/L，遂出院。出院后每月定期復(fù)查血常規(guī)，Hb水平如圖1所示。出院后患者規(guī)律口服熊去氧膽酸，多次自行停止激素治療，停用激素后Hb進行性下降，再次應(yīng)用激素后Hb可明顯上升，期間患者未合并消化道出血或腫瘤、炎癥等急慢性失血相關(guān)并發(fā)癥。

注：A，開始停用激素；B：開始口服激素(潑尼松 5 mg，1次/d)。

圖1Hb水平變化情況

2 討論

PBC是一種主要累及肝內(nèi)中小膽管的慢性進行性非化膿性自身免疫性肝病，以中老年女性多見。其發(fā)病機制尚未完全闡明，目前認為是遺傳因素與環(huán)境因素相互作用導(dǎo)致的異常自身免疫反應(yīng)[2]。乏力和瘙癢是PBC最常見的癥狀，且癥狀嚴重程度與疾病進展無顯著相關(guān)性。其特異性表現(xiàn)以AMA的出現(xiàn)為特征，特別是AMA-M2升高。在PBC患者中AMA陽性率高達95%～98%，可作為PBC診斷的重要指標[3]。根據(jù)2018年美國肝病學(xué)會推薦的PBC實踐指導(dǎo)，如果符合下列標準中的兩項則PBC診斷即可成立：(1)血清AMA陽性，或AMA陰性時其他PBC特異性自身抗體，如sp100、gp210陽性；(2)血清生化提示ALP升高；(3)組織學(xué)證據(jù)提示非化膿性破壞性膽管炎和小葉間膽管損傷?；颊呷舸嬖诘湫偷牟幻髟駻LP升高且AMA陽性或AMA-M2陽性，足以診斷為PBC，此時肝活檢不是必需的[2,4]。32%～64%的PBC患者常合并有其他器官特異性或全身性自身免疫性疾病，例如自身免疫性甲狀腺炎、原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren′s syndrome, pSS)、系統(tǒng)性硬化癥、自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia, AIHA)等[5]。目前，熊去氧膽酸是唯一被FDA推薦用于治療PBC的基礎(chǔ)藥物，也是歐洲肝病學(xué)會唯一推薦用藥，研究[6-8]認為熊去氧膽酸可改善患者的生化指標，延緩肝臟的組織學(xué)進展，提高非肝移植生存率。

肝硬化患者貧血的發(fā)生有多種因素，很少由單因素引起。肝硬化患者本身由于脾功能亢進，紅細胞在脾內(nèi)淤滯，伴紅細胞代謝異常及紅細胞膜脂質(zhì)合成異常，致使紅細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)脆性異常、壽命縮短以及破壞增加，均可引起貧血；且肝臟為多種造血原料的儲備場所、多種蛋白質(zhì)和脂類的合成場所，因此肝臟病變導(dǎo)致的造血原料缺乏也可引起貧血[9]；關(guān)于PBC相關(guān)貧血的原因，還有研究[10]表明，幽門螺桿菌感染可導(dǎo)致PBC患者發(fā)生萎縮性胃炎，通過促使膽管細胞線粒體的抗體及胃自身抗原發(fā)生交叉反應(yīng)，從而導(dǎo)致自身免疫性胃炎和惡性貧血的發(fā)生；慢性肝病患者病程中常合并門靜脈高壓性胃病和胃竇血管擴張，使胃黏膜下的動-靜脈交通支廣泛開放，毛細血管擴張致廣泛滲血，也可引起慢性消化道失血[11]；還有研究[12]表明，慢性肝病患者長期輸注血漿可加重貧血癥狀，其機制尚不完全清楚，臨床認為可能由于嚴重肝病患者存在免疫功能紊亂，在大量輸注血漿后易導(dǎo)致自身抗體產(chǎn)生的概率升高，進而發(fā)生自身免疫性溶血。

回顧患者初次入院時以“厭食、目黃、尿黃、皮膚瘙癢”為主癥，查體可見皮膚、鞏膜中度黃染，輔助檢查提示肝功能ALT、GGT、TBil、AMA-M2抗體明顯升高，全腹部CT平掃提示肝硬化、脾略大、腹水，考慮PBC診斷成立?；颊叻磸?fù)出現(xiàn)不明原因重度貧血，分析其原因，患者無失血等病史及癥狀，便隱血陰性，胃腸鏡、腹部CT等檢查均未發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)出血灶，不考慮失血性貧血；患者進食及葉酸、維生素B12均正常，不考慮營養(yǎng)不良性貧血；結(jié)合患者PBC病史、鐵及葉酸、維生素B12等造血原料未見缺乏，常規(guī)輸血等支持治療后效果欠佳，貧血反復(fù)發(fā)作以及規(guī)律口服類固醇激素后貧血可糾正等特點，考慮自身免疫性因素所致貧血可能性大。查閱PBC相關(guān)免疫性貧血的所有報道中，以PBC合并AIHA最為多見。

AIHA是一種由于機體免疫功能紊亂產(chǎn)生抗自身紅細胞抗體，并與紅細胞表面抗原結(jié)合，或激活補體使紅細胞破壞加速所導(dǎo)致的溶血性貧血。約50%的AIHA患者為特發(fā)性，通常與潛在的淋巴增生性或自身免疫性疾病相關(guān)。相關(guān)研究[13]表明，在肝硬化患者中，溶血發(fā)生率可達50%，其發(fā)生與肝硬化病因無關(guān)，且機制尚不完全清楚，有學(xué)者認為是膽汁引起免疫功能紊亂(鵝去氧膽酸在體外可作為免疫抑制劑)從而導(dǎo)致紅細胞膜功能障礙，后者隨即導(dǎo)致抗原暴露，并產(chǎn)生新的抗紅細胞自身抗體所致。pSS是指不明原因?qū)е碌睦奂巴夥置谙袤w的慢性炎癥性自身免疫病?；加幸环N自身免疫性疾病的患者更易發(fā)展成其他自身免疫性疾病，這些患者被認為有潛在的免疫功能障礙，遺傳、免疫、環(huán)境和激素之間的相互作用在疾病的發(fā)展中起到重要作用[5]。某些研究[14]表明，pSS、AIHA、PBC之間有著密切的聯(lián)系。pSS-AIHA患者中PBC的發(fā)生率及AMA-M2抗體陽性率均高于無pSS-AIHA患者；同時在pSS患者中，PBC的存在提示患AIHA的風(fēng)險更高，可能與PBC患者自身免疫性膽管疾病的加重導(dǎo)致免疫反應(yīng)增強相關(guān)。由于PBC與許多自身免疫性疾病之間存在明顯且頻繁的關(guān)系，因此可以合理地假設(shè)AIHA可能是與PBC相關(guān)的另一種自身免疫性疾病[15]。但AIHA多為正細胞正色素性貧血，網(wǎng)織紅細胞比例明顯增高為其突出特點；骨髓象為增生性貧血，以幼紅細胞增生為主，可高達80%；Coombs試驗多為陽性；同時患者還可出現(xiàn)黃疸、肝臟腫大、TBil升高、乳酸脫氫酶升高等表現(xiàn)[13-15]。該患者以TBil升高為主，且骨髓象未明確提示增生性貧血，Coombs試驗陰性，血清游離Hb未見升高，不足以診斷為AIHA。但因目前缺乏對PBC相關(guān)的自身免疫性貧血的大規(guī)模研究，對其機制尚不完全清楚。針對貧血，該患者在給予輸血及對癥支持治療基礎(chǔ)上，主要予以類固醇激素抑制自身免疫治療。

該患者PBC與重度貧血共存，臨床上有很多與PBC相關(guān)的自身免疫疾病，然而很少報道其與自身免疫性貧血之間的關(guān)聯(lián)。Gonzalez-Moreno等[15]和Meade等[16]各報道過1例PBC合并AIHA病例，認為兩者之間的聯(lián)系與PBC進展的自然史及潛在的自身免疫傾向有關(guān)。從自身免疫角度分析，兩種疾病共存可能并不僅僅是簡單巧合。但目前相關(guān)臨床案例較少，尚不能提供有效臨床證據(jù)證明其機制。通過分享該篇案例報道，加強對PBC合并貧血的認識，對進一步研究其機制及相關(guān)治療具有指導(dǎo)意義。