十二指腸乳頭括約肌切開后球囊擴(kuò)張術(shù)和乳頭括約肌切開術(shù)治療巨大膽總管結(jié)石效果比較的Meta分析

任效瑛， 吳永彪， 丁相元， 李 雪， 閆慧明

1 山西醫(yī)科大學(xué) 第二臨床醫(yī)學(xué)院， 太原 030000； 2 貴州省興義市人民醫(yī)院 普外科， 貴州 興義 562400；3 山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 普外科， 太原 030000

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷進(jìn)步，與經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽胰管造影(ERCP)相關(guān)的手術(shù)方式逐漸應(yīng)用到巨大膽管結(jié)石的處理中[1-2],包括內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)(endoscopic shincterotomy, EST)、內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)(endoscopic papillary balloon dilation,EPBD)及二者相結(jié)合的方式[3-5]。EST技術(shù)成熟、應(yīng)用廣泛，對于大結(jié)石可先行網(wǎng)籃拉碎，但因其破壞乳頭括約肌功能導(dǎo)致穿孔等并發(fā)癥的報道不勝枚舉。自Ersoz等[6]2003年首次報道后，十二指腸乳頭括約肌切開后球囊擴(kuò)張(endoscopic sphincterotomy plus balloon dilation,ESBD)廣泛應(yīng)用于治療巨大膽管結(jié)石。該術(shù)式具有一定優(yōu)勢，但仍有相關(guān)報道[7-8]指出ESBD與EST并發(fā)出血、膽管炎等發(fā)生率相似，甚至ESBD有更高的胰腺炎發(fā)生率。因此，本研究應(yīng)用Meta分析的方法，比較ESBD和EST兩種手術(shù)方式處理巨大膽總管結(jié)石的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 以檢索詞“endoscopic sphincterotomy” and “balloon dilation” and“choledocholithiasis” or “common bile duct stone”檢索Pubmed、Cochrane Central、Embase等外文數(shù)據(jù)庫；以檢索詞“內(nèi)鏡下括約肌切開”、“球囊擴(kuò)張”、“膽總管結(jié)石”檢索中國知網(wǎng)、萬方等中文數(shù)據(jù)庫，檢索截止日期為2019年7月8日。同時進(jìn)行文獻(xiàn)追溯以擴(kuò)大檢索范圍，包括雜志公開發(fā)表的學(xué)術(shù)論文、學(xué)位論文和大會摘要及未出版發(fā)行的數(shù)據(jù)等。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻(xiàn)研究方法均為隨機(jī)對照試驗(RCT)研究，均為比較ESBD和EST在巨大膽總管結(jié)石(結(jié)石直徑≥10 mm)中的治療效果和安全性；(2)所有納入文獻(xiàn)均有全文可供數(shù)據(jù)提?。?3)試驗均記錄了膽結(jié)石的直徑、數(shù)量、取石方法。(4)如果是相同的病例人群在不同雜志發(fā)表，只納入其中最近或最完整的報道，防止提取重復(fù)的數(shù)據(jù)資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)個案報道；(2)回顧Meta分析(比較 ESBD vs EPBD 或 EST vs EPBD)、重復(fù)論文、綜述。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 檢索的所有文獻(xiàn)均采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估方法，評估包括以下幾個方面：(1)隨機(jī)分配方案和分配隱藏的方法；(2)研究對象和研究人員的盲法；(3)結(jié)果評估者的盲法；(4)實施偏倚；(5)失訪；(6)其他偏倚。

1.4 主要評價指標(biāo) 有效性主要包括總?cè)∈省⒔Y(jié)石一次清除率、機(jī)械碎石率和手術(shù)時間；安全性指術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，包括內(nèi)鏡后胰腺炎、出血、穿孔、膽管炎等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 RevMan5.3軟件進(jìn)行分析。計量資料采用均數(shù)差(MD)表示，計數(shù)資料采用比值比(OR)表示。如果檢驗結(jié)果未出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P>0.1或I2≤50%)，對統(tǒng)計數(shù)據(jù)采用固定效應(yīng)模型來進(jìn)行合并分析。如果兩研究組之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性時，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析(P≤0.1或I2>50%)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到660篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中包括352篇外文文獻(xiàn)和308篇中文文獻(xiàn)。經(jīng)過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要及全文后，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最后篩選出13個RCT[7,9-20](表1)。得到ESBD組總體樣本973例，單純EST組總體樣本953例。詳細(xì)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.2 納入研究的質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane風(fēng)險評估手冊，僅1篇為高質(zhì)量，1篇為低質(zhì)量，其他均為中高質(zhì)量(圖2)。

圖2 13個隨機(jī)對照研究的偏倚

表1 13個RCT研究的一般資料

注：1)平均值；2)結(jié)石數(shù)量>1的百分比；3)結(jié)石最大直徑；4)結(jié)石數(shù)量≥3的百分比。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效性分析 12項RCT[7,9-10,12-20]研究了總?cè)∈?，共納入1926例，ESBD組973例，EST組953例，各研究間不存在明顯異質(zhì)性(I2=0，P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示ESBD組總?cè)∈矢哂贓ST組[OR=1.53，95%可信區(qū)間(95%CI)：1.03～2.29，P=0.04](圖3)。

9項RCT[7,10,12-16,19-20]研究了一次取石率，共納入1488例，ESBD組754例，EST組734例，各研究間存在異質(zhì)性(I2=63%，P<0.1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示ESBD組一次取石率高于EST組(OR=1.77，95%CI：1.06～2.93，P=0.03)(圖4)。

進(jìn)一步亞組分析，探討結(jié)石直徑在兩種方法下對結(jié)石清除率的影響，共2項RCT[13-14]研究了結(jié)石直徑≥10 mm的結(jié)石清除率，各研究間不存在明顯異質(zhì)性(I2=0，P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.25，95%CI：0.90～5.63，P=0.08)；7項RCT[7,10,12-13,16,19-20]研究了結(jié)石直徑≥15 mm的結(jié)石清除率，各研究間不存在明顯異質(zhì)性(I2=0，P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.19，95%CI：0.70～2.03，P=0.52)；1項RCT報道了結(jié)石直徑≥20 mm的結(jié)石清除率，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.50，95%CI：0.16～14.42，P=0.73)(圖5～7)。

9項RCT[7,10-11,13-14,16,18-20]研究了機(jī)械碎石率，共納入1555例，ESBD組776例，EST組779例，各研究間存在異質(zhì)性(I2=64%，P<0.1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示ESBD組較少使用機(jī)械碎石(OR=0.40，95%CI：0.25～0.63，P<0.000 1)(圖8)。

圖3 兩組總?cè)∈实腗eta分析

圖4 兩組一次取石率的Meta分析

圖5 兩組結(jié)石直徑≥10 mm取石率的Meta分析

圖6 兩組結(jié)石直徑≥15 mm取石率的Meta分析

圖7 兩組結(jié)石直徑≥20 mm取石率的Meta分析

圖8 兩組機(jī)械碎石率的Meta分析

2.3.2 安全性分析 在巨大膽總管結(jié)石的處理中，安全性主要表現(xiàn)在早期并發(fā)癥(內(nèi)鏡后胰腺炎、出血、膽管炎、穿孔)以及手術(shù)時間。

11項RCT[7,9-14,16-18,20]研究了早期并發(fā)癥，共納入1857例，ESBD組948例，EST組909例，各研究間不存在明顯異質(zhì)性(I2=0，P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示ESBD組的早期并發(fā)癥發(fā)生率低于EST組(OR=0.59，95%CI：0.42～0.84，P=0.003)(圖9)。

圖9 兩組早期并發(fā)癥的Meta分析

進(jìn)一步比較了各個并發(fā)癥在ESBD組和EST組中的發(fā)生率。ESBD組比EST組更少并發(fā)出血、膽管炎(P值均<0.05)；兩組的內(nèi)鏡后胰腺炎、穿孔發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(表2)。

共6項研究[7,13-14,16,18-19]進(jìn)行了手術(shù)時間的分析，共納入999例，ESBD組495例，EST組504例，各研究間存在異質(zhì)性(I2=97%，P<0.1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示ESBD組的手術(shù)時間要短于EST組(MD=-8.89,95%CI:-17.56～-0.22，P=0.04)(圖10)。

3 討論

通過Meta分析對ESBD、EST治療巨大膽管結(jié)石的有效性及安全性進(jìn)行了評價。在此之前，已經(jīng)有學(xué)者[8,21-24]進(jìn)行過此類Meta分析，大部分結(jié)論是ESBD和EST具有相似的結(jié)石清除率。但本研究結(jié)果顯示ESBD組比EST組能更有效地去除結(jié)石，提高首次完全取石的效率，減少機(jī)械碎石的使用率。其原因在于ESBD不僅了擴(kuò)大膽管開口，而且球囊擴(kuò)張整個膽總管下段，使網(wǎng)籃的插入和取石變得容易[25]。

表2 并發(fā)癥發(fā)生率亞組分析

圖10兩組手術(shù)時間的Meta分析

本研究同時進(jìn)行了兩種方法并發(fā)癥的比較。結(jié)果顯示，ESBD組早期并發(fā)癥的發(fā)生率低于EST組。這與前期已發(fā)表的Meta分析[21,24]結(jié)果不一致。因此，進(jìn)一步對4種并發(fā)癥：內(nèi)鏡后胰腺炎、出血、膽管炎、穿孔進(jìn)行了亞組分析。大多數(shù)亞洲地區(qū)的研究人員報告指出內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張與胰腺炎的風(fēng)險沒有直接關(guān)系，這與本研究結(jié)果一致。然而，在西方的一些研究中，內(nèi)鏡后胰腺炎的發(fā)生率在ESBD組偏高[26]。筆者考慮，ESBD組較EST組取石容易，且多為乳頭括約肌小切開，對乳頭肌功能的破壞小，擴(kuò)張后的膽道可充分引流膽汁，降低胰腺炎的發(fā)生率；同時種族差異可能也是原因之一。ESBD組的出血率要明顯低于EST組，但穿孔在二者中的發(fā)生率相似，此結(jié)果與一些已發(fā)表的Meta分析[8,22-23]結(jié)果一致。眾所周知，ESBD可能會造成切開的乳頭肌撕裂和乳頭水腫，但球囊擴(kuò)張后壓迫膽道可減少出血，而且相比EST乳頭肌大切開，ESBD減少電凝損傷[27-28]。對于解剖結(jié)構(gòu)異?；颊?Billroth Ⅱ胃大切后或乳頭周圍憩室)，ESBD操作更簡單，損傷更小。理論上講，球囊擴(kuò)張增加穿孔的風(fēng)險，但由于穿孔發(fā)生率低，納入樣本少，還需要大樣本的研究支持。本研究結(jié)果顯示，膽管炎發(fā)生率在ESBD組中更低，這與近期公開發(fā)表的一篇Meta分析[22]結(jié)果不相符，綜合考慮原因：ESBD在乳頭括約肌小切開后可引導(dǎo)球囊向膽管一側(cè)擴(kuò)張，且留有大部分乳頭括約肌的功能，降低膽汁反流，進(jìn)而減少膽管炎的發(fā)生。

最后比較了兩種內(nèi)鏡方式的操作時間，結(jié)果顯示ESBD組所需時間明顯短于EST組。由于取石容易，并發(fā)癥少，對應(yīng)操作時間和X線透射時間均較少。

在本次研究中未分析但非常重要的問題是十二指腸乳頭處切口長度、球囊擴(kuò)張直徑和球囊擴(kuò)張的膨脹持續(xù)時間。因為幾乎所有試驗中都未對上述問題進(jìn)行詳細(xì)描述，無法得到準(zhǔn)確數(shù)據(jù)來進(jìn)行亞組分析。在2018年日本的指南[29]中，多數(shù)專家認(rèn)為應(yīng)避免EST大切開。在前瞻性研究[16-17,20,30-32]中，還沒有具體的評估標(biāo)準(zhǔn)來決定球囊的大小，在大多數(shù)已發(fā)表的研究中，膽總管的遠(yuǎn)端直徑被用作選擇球囊大小的標(biāo)準(zhǔn)。2019年歐洲指南[33]建議球囊擴(kuò)張不宜維持過長時間，持續(xù)時間應(yīng)該是從球囊腰部消失算起的30～60 s。

綜上，治療巨大膽總管結(jié)石中，ESBD較EST更占優(yōu)勢，特別是在凝血功能障礙患者、術(shù)前并發(fā)胰腺炎、解剖結(jié)構(gòu)異常的患者。但《中國經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)指南(2018版)》[34]中提出應(yīng)謹(jǐn)慎使用內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)，因其臨床應(yīng)用的時間較短，嚴(yán)重并發(fā)癥的報道相對有限。并且，不可避免的，ESBD手術(shù)成本也更高。本研究仍然具有一定的局限性，還需納入多中心、大樣本的RCT，進(jìn)行更詳盡的設(shè)計和分析，以明確ESBD的優(yōu)勢。