高血壓腦出血患者應(yīng)用依達(dá)拉奉聯(lián)合局部亞低溫治療對(duì)患者神經(jīng)損傷和認(rèn)知功能的影響

黃艷麗，張海垠

(河北省秦皇島市第一醫(yī)院 a.內(nèi)科ICU，b.神經(jīng)外科，河北 秦皇島 066000)

高血壓腦出血(hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH)好發(fā)于50～70歲人群，具有較高致死率和致殘率，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)病率在初發(fā)腦卒中患者中占10%～15%，死亡率高達(dá)50%且存活患者僅28%～35%具備獨(dú)立生活能力[1，2]。既往研究認(rèn)為HICH發(fā)病主要原因?yàn)槟X底小動(dòng)脈長期受高血壓刺激發(fā)生硬化和壞死導(dǎo)致血管壁彈性降低，容易在血壓劇烈波動(dòng)時(shí)破裂出血，造成腦組織微循環(huán)破壞和機(jī)械性壓迫，導(dǎo)致神經(jīng)功能損傷和認(rèn)知障礙[3，4]。隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，HICH臨床治療已取得明顯突破，且后期神經(jīng)保護(hù)正逐漸引起高度重視，除依達(dá)拉奉等藥物治療外，目前已有學(xué)者開始采用亞低溫療法干預(yù)腦出血且證實(shí)具有良好腦保護(hù)作用，其中局部亞低溫因呼吸抑制等風(fēng)險(xiǎn)較小而在臨床廣泛應(yīng)用[5～7]。本文研究依達(dá)拉奉聯(lián)合局部亞低溫治療對(duì)HICH患者神經(jīng)損傷和認(rèn)知功能的影響并探討作用機(jī)制，為提高HICH治療水平提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年2月至2019年2月我院收治的94例SICH患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合HICH診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]并經(jīng)CT或MRI等影像學(xué)檢查明確血腫位置；②首次發(fā)病且病程<24 h；③年齡18～80歲；④血腫體積<45 ml；⑤患者或家屬知曉并同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往腦梗死或腦出血病史；②伴肝、腎等器官功能不全；③伴惡性腫瘤或嚴(yán)重感染等基礎(chǔ)疾?。虎馨檠合到y(tǒng)疾病或凝血功能異常；⑤中度以上昏迷或形成腦疝者；⑥并血管畸形或動(dòng)脈瘤等其它病變者；⑦多灶出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各47例，兩組性別、年齡、出血量、GCS評(píng)分及出血部位分布等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法患者入院后完善相關(guān)檢查并進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，同時(shí)給予脫水利尿、抗感染及吸氧等常規(guī)治療和護(hù)理，并積極進(jìn)行血壓和血糖管理，在此基礎(chǔ)上兩組均采用依達(dá)拉奉(國藥集團(tuán)國瑞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080056，30 mg)保護(hù)患者腦功能，劑量為30 mg/次+100 ml生理鹽水靜脈滴注，2次/天，連續(xù)14天為1個(gè)療程，觀察組患者另加用局部亞低溫治療，采用HGT-200亞低溫治療儀(珠海和佳醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn))及半導(dǎo)體探頭緊密接觸病變側(cè)頭皮實(shí)施貼敷式局部亞低溫72 h，預(yù)設(shè)溫度8～10 ℃，每4～6 h復(fù)溫1 ℃，期間注意維持患者體溫并在12～20 h時(shí)將體溫恢復(fù)至36.5～37.5 ℃，病情穩(wěn)定后開始協(xié)助患者進(jìn)行適量康復(fù)訓(xùn)練，并隨訪兩組臨床效果。

1.3 觀察指標(biāo)①血腫體積：采用CT檢查和多田氏公式計(jì)算兩組入院時(shí)及治療第1、7和14 d時(shí)血腫體積變化情況。②神經(jīng)功能缺損：采用中國腦卒中臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分量表(NDS)[9]評(píng)估兩組入院時(shí)及治療第1、7和14 d時(shí)神經(jīng)功能。③認(rèn)知功能：采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)[10]分別評(píng)估兩組入院時(shí)及治療3、6月時(shí)認(rèn)知水平，內(nèi)容包括注意力、記憶力及定向力等8個(gè)領(lǐng)域共11項(xiàng)，總分30分，其中受教育年限<12年者另加1分，Cronbach’s α系數(shù)為0.82，重測(cè)信度為0.86；④血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)：采集兩組入院時(shí)及治療1、7和14 d時(shí)空腹外周靜脈血5 ml，以3000 r/min離心10 min，取上清冷凍保存，采用雙抗體夾心ELISA法(試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司)檢測(cè)血清VEGF水平。⑤預(yù)后情況：采用改良Barthel指數(shù)[11]評(píng)估兩組治療后6個(gè)月時(shí)日常生活能力(ADL)，內(nèi)容包括修飾、洗澡以及大小便等10個(gè)項(xiàng)目，總分0～100分，其中0～20分為植物生存狀態(tài)，計(jì)為Ⅰ級(jí)；25～45分意識(shí)清醒但重度依賴，計(jì)為Ⅱ級(jí)；50～70分可扶拐行走但無法獨(dú)立生活，計(jì)為Ⅲ級(jí)；75～95分基本可以獨(dú)立生活，計(jì)為Ⅳ級(jí)；100分為患者日常生活基本獨(dú)立，計(jì)為Ⅴ級(jí)，預(yù)后良好率=(Ⅲ級(jí)例數(shù)+Ⅳ級(jí)例數(shù)+Ⅴ級(jí)例數(shù))/總例數(shù)×100%。⑥并發(fā)癥：兩組治療期間監(jiān)測(cè)呼吸、循環(huán)及凝血功能，同時(shí)觀察有無感染、凍傷及出血等并發(fā)癥發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法；等級(jí)資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析及LSD-t檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血腫體積變化情況比較治療第1 d，對(duì)照組血腫體積增加(P< 0.05)，治療第7 d和第14 d兩組血腫體積均降低(P< 0.05)，且觀察組治療1、7和14 d時(shí)血腫體積均低于對(duì)照組(P< 0.05)。見表2。

表2 兩組血腫體積變化情況比較 (ml)

F組間=3.027，F(xiàn)時(shí)間=12.546，F(xiàn)交互=32.794，均P< 0.05。*與入院時(shí)比較，P< 0.05；#與治療1d比較，P< 0.05；△與治療7d比較，P< 0.05

2.2 兩組NDS評(píng)分變化情況比較治療第1 d，兩組NDS評(píng)分均升高(P< 0.05)，治療第7 d和第14 d兩組NDS評(píng)分均下降(P< 0.05)，且觀察組治療1、7和14 d時(shí)NDS評(píng)分均低于對(duì)照組(P< 0.05)。見表3。

表3 兩組NDS評(píng)分變化情況比較 (分)

F組間=4.162，F(xiàn)時(shí)間=8.935，F(xiàn)交互=27.825，均P< 0.05。*與入院時(shí)比較，P< 0.05；#與治療1d比較，P< 0.05；△與治療7d比較，P< 0.05

2.3 兩組血清VEGF水平比較治療第1 d，兩組血清VEGF水平均升高(P< 0.05)，治療第7 d和第14 d兩組血清VEGF水平均下降(P< 0.05)，且觀察組治療1、7和14 d時(shí)血清VEGF水平均低于對(duì)照組(P< 0.05)。見表4。

表4 兩組血清VEGF水平比較 (μg/L)

F組間=4.805，F(xiàn)時(shí)間=17.452，F(xiàn)交互=61.294，均P< 0.05。*與入院時(shí)比較，P< 0.05；#與治療1d比較，P< 0.05；△與治療7d比較，P< 0.05

2.4 兩組MoCA評(píng)分變化比較治療第3和6月，兩組MoCA評(píng)分均升高，且觀察組MoCA評(píng)分高于對(duì)照組(P< 0.05)。見表5。

表5 兩組MoCA評(píng)分變化比較 (分)

F組間=3.256，F(xiàn)時(shí)間=16.493，F(xiàn)交互=42.731，均P< 0.05。*與入院時(shí)比較，P< 0.05；#與治療3月比較，P< 0.05

2.5 兩組治療6月時(shí)ADL比較治療6月時(shí)，觀察組治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組(P< 0.05)。見表6。

表6 兩組治療6月時(shí)ADL比較 [n(%)]

2.6 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較觀察組發(fā)生肺部感染2例(4.26%)、應(yīng)激性潰瘍1例(2.13%)，合計(jì)3例(6.38%)，對(duì)照組發(fā)生肺部感染3例(6.28%)，應(yīng)激性潰瘍2例(4.26%)以及尿路感染1例(2.13%)，合計(jì)6例(12.77%)，兩組并發(fā)癥比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。

3 討論

心腦血管疾病是現(xiàn)階段威脅我國居民生命安全的重要公共衛(wèi)生問題，其發(fā)病率和死亡率已與發(fā)達(dá)國家相近，調(diào)查顯示全國每年新增腦血管疾病患者數(shù)量達(dá)200萬，死亡人數(shù)150萬[12]。腦出血是致死性腦卒中主要類型，占比15%～20%，其中HICH起病急驟且進(jìn)展迅速，患者顱內(nèi)壓可快速升高形成腦疝而造成死亡或嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損，清除顱內(nèi)血腫是HICH基本治療措施，現(xiàn)階段已有傳統(tǒng)開顱手術(shù)及微創(chuàng)血腫清除等多種方案可供選擇，有利于快速降低顱內(nèi)壓并解除血腫壓迫，但無法徹底阻斷血液分解產(chǎn)物、炎癥因子和氧化應(yīng)激等因素所致繼發(fā)性神經(jīng)功能損害，術(shù)后仍需持續(xù)給予藥物或物理干預(yù)以減輕腦組織損傷和改善患者預(yù)后。

依達(dá)拉奉是具有良好親脂性的抗氧化劑，可快速通過血腦屏障，有效清除氧自由基并抵抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，有利于減輕腦組織和血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，抑制腦水腫和神經(jīng)元遲發(fā)性死亡發(fā)生。大量研究表明依達(dá)拉奉治療腦出血雖然可有效降低患者腦水腫嚴(yán)重程度，但仍無法完全阻斷腦水腫形成過程，導(dǎo)致常規(guī)治療難以達(dá)到預(yù)期效果。本研究采用依達(dá)拉奉聯(lián)合局部亞低溫療法對(duì)HICH患者進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示治療第1 d，對(duì)照組血腫體積明顯增加，而觀察組無明顯變化，治療第7 d和第14 d兩組血腫體積均明顯降低，且觀察組治療第1、7和14 d時(shí)血腫體積均明顯低于對(duì)照組，表明局部亞低溫療法能有效防止繼續(xù)出現(xiàn)并促進(jìn)血腫體積減少，對(duì)控制病情進(jìn)展和改善預(yù)后具有重要意義，與洪玉娥等[13]報(bào)道結(jié)果相近。亞低溫療法最早由美國神經(jīng)外科醫(yī)生Fay在1938年提出并用于治療腦出血和顱腦損傷，后經(jīng)過幾十年研究和探討，其對(duì)腦神經(jīng)的保護(hù)作用已獲得國內(nèi)外普遍認(rèn)可，但作用機(jī)制仍未完全明確，可能與降低基礎(chǔ)代謝率，減少腦細(xì)胞內(nèi)乳酸堆積和減輕血腦屏障損害有關(guān)，近年來逐漸開展應(yīng)用的局部亞低溫療法可有效避免呼吸、循環(huán)及凝血等器官系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生，使臨床安全性獲得進(jìn)一步提升。

HICH患者血腦屏障和神經(jīng)結(jié)構(gòu)可因血腫機(jī)械性壓迫和有害因子刺激而遭到不同程度破壞，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能和認(rèn)知功能損害，進(jìn)而對(duì)患者日常生活造成不利影響。文獻(xiàn)報(bào)道顯示腦出血患者神經(jīng)功能惡化與血腫形狀不規(guī)則、血腫破入腦室及肺部感染等因素有關(guān)，同時(shí)又是導(dǎo)致患者早期預(yù)后較差的重要原因。本研究中觀察組患者治療后NDS評(píng)分及MoCA評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，表明依達(dá)拉奉聯(lián)合局部亞低溫較常規(guī)藥物治療更有利于減輕神經(jīng)損傷并促進(jìn)患者認(rèn)知功能恢復(fù)，分析原因認(rèn)為除了觀察組血腫吸收更快，有利于減輕腦水腫和降低顱內(nèi)壓外，還可能與亞低溫可抑制炎癥因子表達(dá)，減少腦細(xì)胞蛋白破壞及防止細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載等因素有關(guān)。VEGF是現(xiàn)階段唯一具有血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的生長因子，對(duì)激活內(nèi)皮細(xì)胞和促進(jìn)新血管生成具有重要作用，同時(shí)還有研究發(fā)現(xiàn)VEGF具有一定神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用，在不同階段腦出血患者血清表達(dá)水平可出現(xiàn)明顯波動(dòng)且隨病程進(jìn)展而呈明顯上升趨勢(shì)，其主要原因?yàn)檠[引起的機(jī)械性壓迫可導(dǎo)致腦組織微循環(huán)障礙和細(xì)胞缺血缺氧并引起VEGF應(yīng)激性分泌增加。本研究結(jié)果顯示兩組治療第1 d血清VEGF水平較入院時(shí)明顯升高，治療第7 d和14 d較入院時(shí)明顯降低，表明隨著治療展開和血腫吸收，腦組織缺血缺氧情況明顯改善，血清VEGF水平呈降低趨勢(shì)，而觀察組治療第1、7和14 d時(shí)血清VEGF水平均明顯低于對(duì)照組，表明局部亞低溫輔助治療HICH有利于改善腦組織微循環(huán)和促進(jìn)灌注水平恢復(fù)正常，減輕腦細(xì)胞缺氧情況，這與熊學(xué)輝等[14]報(bào)道亞低溫治療急性重癥顱腦損傷有利于降低顱內(nèi)壓和改善微循環(huán)的結(jié)果一致，對(duì)減輕腦細(xì)胞損傷和促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)具有積極意義。朱靜等[15]研究認(rèn)為頭顱局部亞低溫與依達(dá)拉奉治療腦出血可有效減輕患者神經(jīng)功能缺損，同時(shí)改善患者日常生活能力并提升生活質(zhì)量水平。本研究采用改良Barthel指數(shù)評(píng)估兩組治療后6個(gè)月時(shí)ADL顯示，觀察組預(yù)后良好率達(dá)87.23%，患者獨(dú)立生活能力較對(duì)照組具有明顯優(yōu)勢(shì)，可見局部亞低溫干預(yù)對(duì)提升患者ADL和改善預(yù)后具有積極作用。同時(shí)本研究比較兩組患者治療期間并發(fā)癥，顯示觀察組發(fā)生肺部感染2例、應(yīng)激性潰瘍1例，對(duì)照組肺部感染3例，應(yīng)激性潰瘍2例，尿路感染1例，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且觀察組未見凍傷、呼吸抑制及凝血障礙等亞低溫相關(guān)并發(fā)癥出現(xiàn)，可見局部亞低溫聯(lián)合依達(dá)拉奉治療HICH具有良好安全性。本研究主要不足之處為樣本容量較小，未對(duì)不同嚴(yán)重程度的患者進(jìn)行分層觀察和比較，同時(shí)局部亞低溫干預(yù)HCIH的作用機(jī)制包括還包括炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和凝血功能等多個(gè)方面，這些均有待后續(xù)更多隨機(jī)研究進(jìn)行觀察和分析。

綜上所述，局部亞低溫聯(lián)合依達(dá)拉奉治療HICH有利于降低血清VEGF水平和促進(jìn)血腫吸收，同時(shí)減輕神經(jīng)損傷并促進(jìn)患者認(rèn)知功能恢復(fù)，對(duì)改善患者日常生活能力和預(yù)后具有積極作用。