不同劑量非布司他對痛風(fēng)性腎病患者治療前后血清胱抑素C、α1 微球蛋白、β2 微球蛋白的干預(yù)作用

劉璐，郭彥聰，陳凱

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德；2.保定市第一中心醫(yī)院，河北 保定）

0 引言

近年來，我國經(jīng)濟(jì)飛速發(fā)展，人民生活水平及飲食結(jié)構(gòu)不斷變化,其中對于富含蛋白及嘌呤成分食物攝入量的增加，促使高尿酸血癥（HUA）及痛風(fēng)的發(fā)病率逐年上升，其原因主要為體內(nèi)嘌呤代謝及尿酸排泄異常。當(dāng)尿酸鈉在血中濃度過飽和而在腎臟出現(xiàn)沉積，引起炎癥反應(yīng)及間質(zhì)纖維化等損害，最終可發(fā)展為腎病即痛風(fēng)性腎病簡稱痛風(fēng)腎又稱慢性尿酸性腎損害或稱原發(fā)性痛風(fēng)性腎病。據(jù)統(tǒng)計(jì)痛風(fēng)患者經(jīng)尸檢證實(shí)有腎臟病變者達(dá)100%[1]，臨床上僅不足50%。痛風(fēng)者初有早期腎損害時(shí)多無明顯的癥狀及體征，易被忽視從而延誤治療，而腎功能受損又反過來加重高尿酸血癥，從而進(jìn)一步加重病情，故及早發(fā)現(xiàn)并干預(yù)高尿酸引起的腎損害顯得尤為重要。本研究為探討不同劑量非布司他片對痛風(fēng)性腎病患者早期腎損害的干預(yù)作用及降尿酸水平的效果，選取2018 年至2019 年就診于保定市第一中心醫(yī)院的60 例痛風(fēng)性腎病患者為研究對象，分為兩組，行不同治療方案干預(yù)，并將其治療效果做對比，具體報(bào)告如下。

1 資料

1.1 臨床資料

選取2018 年至2019 年就診于保定市第一中心醫(yī)院的60 例血尿酸偏高的患者，均患有痛風(fēng)，且存在輕、中度的腎臟損害，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B 兩組，每組30 例，兩組患者的性別構(gòu)成、平均年齡等，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者的一般資料對比

表1 兩組患者的一般資料對比

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1.2 診斷及納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合《原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合痛風(fēng)性腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，綜合目前國內(nèi)外各指南的建議，高尿酸血癥腎病的診斷需要滿足以下兩點(diǎn)：①原發(fā)性高尿酸血癥，SUA（男性）＞420 μmol/L，SUA（女性）＞360 μmol/L（正常飲食2 d 后），除外各種繼發(fā)性高尿酸血癥；②存在下列腎損害情況之一：血尿、蛋白尿、腎功能減退或泌尿系結(jié)石，并除外其他引起腎損害的因素[3]。（2）入選患者年齡均滿足18～80 歲。（3）完善UA、Cys-C、Uα1-MG 及β2-MG 等相關(guān)化驗(yàn)檢查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往患有嚴(yán)重糖尿病、高血壓、心、肝、腎及血液系統(tǒng)疾病，感染性疾??；（2）備孕、孕婦及哺乳期婦女；（3）正在服用對腎功能及尿免疫六項(xiàng)有明確影響的藥物；（4）停用其他降尿酸藥物時(shí)間＜1 周；（5）試驗(yàn)期間合并使用下列藥物的：長期使用NSAIDs、噻嗪類利尿劑、氯沙坦、免疫抑制劑、含嘌呤類藥物、茶堿、糖皮質(zhì)激素（＞10 mg/d）、他汀類降脂藥、ACEI 類降壓藥、長期使用胰島素者[4]；（6）非布司他過敏者；（7）各種不能配合規(guī)律用藥者。凡符合以上標(biāo)準(zhǔn)之一者需排除。

2 研究方法

2.1 治療方法

A 組給予口服非布司他片20 mg/次，1 次/d；B 組給予口服非布司他片40 mg/次，1 次/d。

實(shí)驗(yàn)中使用非布司他為江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20130081，規(guī)格：40 mg×10 s。

2.2 觀察指標(biāo)

檢測并統(tǒng)計(jì)兩組患者治療前后U A、C y s-c、U α1-M G、β2-MG、尿肌酐尿白蛋白比值（ACR）、尿β2微球蛋白（Uβ2-MG）、肌酐（CREA）等指標(biāo)。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)均使用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，比較采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析，計(jì)量資料服從正態(tài)分布的用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩樣本均數(shù)比較用t 檢驗(yàn)進(jìn)行分析；不服從正態(tài)分布的用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，差異比較用Wilcoxon 秩和進(jìn)行分析；前后比較用Wilcoxon 符號秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

治 療 前 后 兩 組 患 者UA、Cys-c、Uα1-MG、β2-MG、ACR、Uβ2-MG、CREA 及誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作、肝損害、心血管事件的比較，組內(nèi)治療前后的比較中，各項(xiàng)化驗(yàn)檢查結(jié)果在治療后均有不同程度降低；A、B 兩組組間相比，降尿酸作用與后者相仿，而降低Cys-c、Uα1-MG、β2-MG、ACR、Uβ2-MG、CREA 等反應(yīng)腎功能早期受損情況的指標(biāo)及評估腎功能的常用指標(biāo)的效果，兩組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而在誘發(fā)不良反應(yīng)的發(fā)生情況方面，誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作、肝損害及心血管事件的發(fā)生情況兩組相比，正常劑量組較低劑量組更易誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作，且心血管事件的發(fā)生率更高，但肝損害的出現(xiàn)情況無明顯差異，詳見表2、表3、表4。

表2 低劑量組自身前后比較

表3 正常劑量組自身前后比較

表4 治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較

表4 治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較

注：a：t 檢驗(yàn)；b：秩和檢驗(yàn)；c：連續(xù)性校正卡方檢驗(yàn)。

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4 討論

近年來，隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人群高尿酸血癥患病率呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢，高尿酸血癥所致的腎損傷也更為常見，隨著腎小球?yàn)V過功能下降，引起血尿素氮的升高，進(jìn)而發(fā)展為慢性腎功能衰竭，最終約有1/4 的患者會死于由此導(dǎo)致的尿毒癥。因此對于原發(fā)性痛風(fēng)性腎病患者腎損害的早期發(fā)現(xiàn)，并給予恰當(dāng)?shù)闹委?將極大地改善患者的預(yù)后。

目前K/DIGO 指南已提出推薦通過對腎臟病高危人群進(jìn)行早期篩查UACR。UACR 與β2-MG 及Cys-C 一樣，被認(rèn)為是診斷腎臟早期損害的敏感指標(biāo)。而早期腎損害時(shí)，腎小管功能損傷通常在腎小球損傷之前發(fā)生，Uα1-MG 是腎小管重吸收功能的標(biāo)志性蛋白質(zhì)，可作為腎損害早期診斷的首選檢測指標(biāo)。

目前西醫(yī)針對本病的治療仍然以降低血尿酸水平和保護(hù)腎功能為主,然而部分降尿酸藥物存在的副作用問題也使其臨床應(yīng)用在一定程度上受到了限制。臨床上醫(yī)者常給予非布司他（3-[氰基-4 異丁氧基]苯基]-4 甲基-5-噻唑羧酸）進(jìn)行降尿酸治療，該藥是一種非嘌呤結(jié)構(gòu)的高選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑。但長期服用仍有可能導(dǎo)致一些副作用，如疲勞、步態(tài)障礙、情緒異常等；其次非布司他片價(jià)格昂貴，需要長期服用，當(dāng)患者無力承擔(dān)昂貴的治療費(fèi)用時(shí)，很可能會自行減量甚至停藥，影響治療效果。因此，尋找一種更有效、副作用更少且價(jià)錢更為合理的診療方法是當(dāng)前痛風(fēng)腎治療研究的新方向。

目前有關(guān)低劑量非布司他治療痛風(fēng)性腎病患者的腎臟保護(hù)作用研究尚少，且單一化驗(yàn)檢查指標(biāo)評價(jià)痛風(fēng)腎功能損害的準(zhǔn)確性不如聯(lián)合檢測，因此，本研究旨在通過研究分析就診于保定市第一中心醫(yī)院的痛風(fēng)性腎病病例，了解不同劑量非布司他對痛風(fēng)性腎病患者Cys-C、α1-MG、β2-MG 的干預(yù)作用，從而給臨床用藥提供更多依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)低劑量和正常劑量非布司他片在痛風(fēng)性腎病患者的臨床治療中的應(yīng)用均較常見，通過統(tǒng)計(jì)及分析發(fā)現(xiàn)，低劑量組和正常劑量組均可達(dá)到降尿酸的目的，且均有保護(hù)腎臟功能及改善腎臟早期損害的作用。但兩組間比較結(jié)果顯示，低劑量組相較于正常劑量組有同樣的降低血尿酸的作用，對于腎臟的保護(hù)作用及對腎臟早期損害的改善方面兩組效果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而在誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作及心血管事件方面，正常劑量組比低劑量組的風(fēng)險(xiǎn)性更大。而肝損害的發(fā)生情況，兩組入組病人中僅有1 例正常組患者出現(xiàn)肝損害，且在給予保肝等對癥治療后肝功能明顯好轉(zhuǎn)。

綜上所述，高尿酸血癥腎病起病隱匿，早期不易發(fā)現(xiàn)，一旦疾病進(jìn)展可能導(dǎo)致不可逆性腎損傷，因此原發(fā)性痛風(fēng)性腎病一經(jīng)明確診斷，即應(yīng)低嘌呤飲食，適當(dāng)多飲水，加用非布司他抑制尿酸生成。非布司他發(fā)揮降尿酸作用的過程中不影響嘌呤代謝過程中的其他酶，能減輕早期腎臟損害及延緩腎臟病變的進(jìn)一步發(fā)展，且其半衰期長，服藥頻次低，而低劑量非布司他用藥劑量相對更小，不良反應(yīng)更少，患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更小，耐受性更好。發(fā)展中國家或地區(qū)在發(fā)展經(jīng)濟(jì)的過程中，應(yīng)多注意人群健康水平，提高人群對高尿酸血癥的防治意識，并積極控制引起血尿酸上升的要素。