辛芩顆粒與氯雷他定聯(lián)合用藥對變應性鼻炎患者IFN-γ、IL-4、血清甲殼質(zhì)酶蛋白-40的影響

楊茂森，于君萍，陳大明

(撫順中醫(yī)院 耳鼻喉科，遼寧 撫順113008)

變應性鼻炎是耳鼻咽喉科常見疾病，季節(jié)變換或者接觸特異性過敏原時易發(fā)作，并且具有反復發(fā)作、不易治愈的特點，嚴重影響患者的日常生活及工作[1]?，F(xiàn)有研究結(jié)果表明，變應性鼻炎是易感個體受到環(huán)境因素等過敏原刺激而產(chǎn)生的異常免疫反應，由于分別介導細胞免疫和體液免疫的Th1和Th2細胞間的免疫平衡遭到破壞而導致變應性炎癥反應的發(fā)生[2]。免疫學上通常通過檢測Th1和Th2細胞的代表性細胞因子干擾素-γ(IFN-γ)和白細胞介素-4(IL-4)來判斷兩種細胞的狀態(tài)[3]。血清甲殼質(zhì)酶蛋白-40(YKL-40)是一種哺乳動物體內(nèi)的幾丁質(zhì)與肝素結(jié)合的糖蛋白，由巨噬細胞、中性粒細胞等多種細胞分泌，研究表明YKL-40與哮喘、風濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化及某些腫瘤等多種疾病相關(guān)[4]。

目前臨床上對變應性鼻炎的治療主要以避免過敏原接觸、藥物控制和免疫調(diào)節(jié)等為主要治療方法[5]。但是藥物控制多為對癥治療，易復發(fā)且具一定程度毒副作用[6]；免疫調(diào)節(jié)受限于過敏原的標準化以及對臨床操作的要求較高，費用較高[7]。純中藥制劑辛芩顆粒主要由具有疏風止癢、清熱通竅、散風補肺等功能的多種中藥配制而成，研究表明其對變應性鼻炎有療效還能夠預防病情復發(fā)[8]。本研究聯(lián)用辛芩顆粒與氯雷他定對變應性鼻炎患者進行治療，觀察用藥后臨床療效，比較治療前后患者血清中IFN-γ、IL-4和YKL-40的濃度變化，探討辛芩顆粒與氯雷他定聯(lián)合用藥對變應性鼻炎患者IFN-γ、IL-4H和YLK-40的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2015年5月至2016年5月來撫順中醫(yī)院就診的124例變應性鼻炎患者，隨機分為觀察組與對照組，每組62例。觀察組男30例，女32例；年齡7～60歲，平均(46.3±11.2)歲，病程1～8年，平均(4.6±1.5)年；對照組男32例，女30例，年齡6～59歲，平均(45.8±10.5)歲，病程1～7年，平均(4.5±1.6)年。兩組患者在年齡、性別及病程等一般資料方面，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性(P>0.05)。本研究經(jīng)院倫理委員會批準。所有入選者均簽訂知情同意書。

入選標準：(1)所有患者均符合《中醫(yī)病證診斷療效標準》[9]有關(guān)變應性鼻炎的診斷和辨證標準；(2)對羊絨線無過敏者；(3)患者治療前2周均未使用其他藥物；(4)患者均知情并且同意本研究方案。排除標準：(1)心臟、肝臟、腎臟功能不全的患者；(2)特異性皮炎患者；(3)伴發(fā)支氣管哮喘患者；(4)妊娠期患者；(5)對本研究方案所用藥物過敏及其他符合禁用情況的患者；(6)不愿參與本研究治療方案者。

1.2 治療方法

對照組給予氯雷他定片(國藥準字H20070030；西安楊森制藥有限公司)治療,1次/d，每次10 mg，睡前半小時服用，12歲及以下患者劑量減半。觀察組在對照組基礎(chǔ)上服用辛芩顆粒(國藥準字02220003Z；南京同仁堂藥業(yè)有限責任公司)，3次/d，每次20 g溫水沖服。研究期間患者不服用其他治療變應性鼻炎的藥物，觀察組和對照組治療療程均為1個月。兩組患者均避風寒，忌辛辣寒涼之品，規(guī)律飲食，適當鍛煉。

1.3 評價指標與方法

1.3.1 臨床療效

兩組患者臨床治療1個月后，依據(jù)變應性鼻炎療效判定標準[9]，評定患者治療后的臨床治療。顯效：無鼻癢、噴嚏、鼻塞，無鼻涕；有效：間斷鼻癢、噴嚏，鼻甲輕度蒼白水腫；無效：鼻癢難耐、持續(xù)噴嚏，癥狀加重?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2 鼻腔沖洗液檢測指標

采用Koziol等[10]所用方法對兩側(cè)鼻腔各沖洗2次，采集兩組患者治療前和治療后鼻腔沖洗液40 mL，立即低溫離心(4 ℃，1000 g)10 min，取上清液，于-80 ℃冰箱保存。酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測患者鼻腔沖洗液中組織胺、白三烯C4(LTC4)的含量。試劑盒分別購自美國IBL公司和美國Fitzgerald公司。采用瑞典Phadia公司UniCAPl00系統(tǒng)檢測患者鼻腔沖洗液中特異性IgE(sIgE)和嗜酸粒細胞陽離子蛋白(ECP)的含量。

1.3.3 血清檢測指標

采集患者治療前和治療后的肘靜脈血5 mL常規(guī)分離血清，-80 ℃保存?zhèn)溆谩Ｃ嘎?lián)免疫吸附法(ELISA法)測定IFN-γ、IL-4和YKL-40的含量，試劑盒皆由上海愛康生物科技有限公司提供。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效對比

兩組患者經(jīng)臨床治療1個月后，觀察組總有效率為95.2%，對照組總有效率為77.4%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1兩組患者臨床療效比較

Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups of patientsn(%)

2.2 兩組鼻腔沖洗液檢測指標比較

兩組治療前鼻腔沖洗液中組織胺、LTC4、sIgE、ECP比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后兩組組織胺和LTC4含量均顯著降低，且觀察組組織胺和LTC4含量低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而對照組治療后鼻腔沖洗液中sIgE和ECP含量稍有降低，差異無統(tǒng)計學意義，觀察組患者治療后鼻腔沖洗液中sIgE和ECP含量顯著降低，差異具統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后鼻腔沖洗液中組織胺、LTC-4、sIgE和ECP含量比較

1)與治療前比較，P<0.05

2.3 兩組治療前后血清IFN-γ、IL-4、YKL-40比較

兩組治療前血清IFN-γ、IL-4、YKL-40濃度比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后兩組血清中IFN-γ濃度均上升，IL-4和YKL-40濃度均下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后觀察組IFN-γ濃度水平高于對照組，IL-4和YKL-40濃度水平低于對照組，組間差異均具統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表 3。

表3 兩組患者治療前后血清中IFN-γ、IL-4、YKL-40濃度水平比較

1)與治療前比較，P<0.05

2.4 不良反應

兩組患者均未發(fā)生嚴重不良反應。觀察組出現(xiàn)輕微困倦1例，對照組出現(xiàn)輕微困倦、口干2例，兩組不良反應發(fā)生率分別為1.61%和3.23%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。停藥后，不良反應消失。

3 討 論

變應性鼻炎為I型變態(tài)反應性疾病，第三代抗組胺藥氯雷他定具有起效迅速、藥效作用持久、副作用小等特點，在臨床上運用廣泛，對噴嚏、鼻癢有顯著作用，但對患者鼻塞癥狀無緩解作用，并且具有損害肝腎功能、免疫抑制等不良反應，臨床上需聯(lián)合其他藥物共同給藥[11]。中醫(yī)認為變應性鼻炎發(fā)于鼻，但與肺脾腎相關(guān)，過敏體質(zhì)為內(nèi)因，風寒之邪或過敏因素為誘因，兩者相互作用易發(fā)本病，當以宣肺通竅、疏風清熱、抗過敏為主進行治療[12]。由白芷、黃芪、細辛、石菖蒲等多種中藥配制而成的純中藥制劑辛芩顆粒具有益氣固表、疏風散邪的作用，并且還具有調(diào)節(jié)免疫功能、改善患者過敏體質(zhì)的功能，臨床可以用于治療變應性鼻炎并且還能預防疾病復發(fā)。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組加用辛芩顆粒后患者的總有效率明顯提高(P>0.05)，為進一步分析可能的原因，我們檢測了觀察組和對照組患者治療前和治療后的鼻腔沖洗液中的炎性反應因子包括組織胺、LTC4、sIgE和ECP的含量，發(fā)現(xiàn)對照組患者治療前后鼻腔沖洗液中組織胺和LTC4顯著降低，而sIgE和ECP的含量變化無統(tǒng)計學意義；觀察組患者的上述4種炎性反應因子水平在治療后均顯著下降。這與已經(jīng)報道的變應性鼻炎發(fā)作早期鼻腔黏膜中組織胺主要與患者打噴嚏癥狀直接相關(guān)，而LTC4主要與患者鼻塞癥狀直接相關(guān)的結(jié)論一致[13]。氯雷他汀和辛芩顆粒聯(lián)合用藥可以減少組織胺、LTC4、sIgE和ECP的釋放，從而有效抑制變應性鼻炎患者鼻黏膜中炎癥細胞的匯集，使細胞膜穩(wěn)定，減少組織水腫的發(fā)生，從而達到治療變應性鼻炎的目的。

Th1細胞主要分泌IFN-γ等細胞因子參與細胞免疫反應，而Th2細胞主要分泌IL-4等細胞因子參與體液免疫，促使B細胞產(chǎn)生IgG和IgM等抗體。在正常生理狀態(tài)下，機體Th1和Th2細胞保持動態(tài)平衡，共同參與機體的免疫功能調(diào)解，Th1和Th2細胞皆由Th0細胞轉(zhuǎn)化產(chǎn)生，當Th0細胞向Th2細胞轉(zhuǎn)化增強時，可導致Th1細胞分泌的細胞因子減少，從而影響人體細胞免疫功能[14-15]。本研究顯示，觀察組和對照組變應性鼻炎患者血清中細胞因子IFN-γ的含量明顯低于人體正常水平，而在治療后均顯著上升，觀察組上升幅度大于對照組；而血清中細胞因子IL-4的含量治療前明顯高于人體正常水平，治療后均顯著下降，觀察組組下降程度大于對照組。結(jié)果提示，在變應性鼻炎的發(fā)生和發(fā)展過程中，Th1和Th2細胞的動態(tài)平衡遭到破壞，IgG具有趨化Th2 細胞的作用，將Th2細胞從外周血募集至炎癥部位，產(chǎn)生IL-4等炎癥相關(guān)因子，并且有研究表明IL-4等炎癥因子水平與變應性鼻炎嚴重程度呈正相關(guān)，Th1和Th2的比例失調(diào)進一步誘使機體出現(xiàn)免疫偏離，致使機體免疫功能減弱，而經(jīng)藥物治療后，有利于免疫偏離的恢復，增強機體免疫功能。另有研究提示YKL-40參與了Th1和Th2介導的炎癥反應的調(diào)控，并且有發(fā)現(xiàn)表明哮喘患者YKL-40血清水平與IL-4水平正相關(guān)[16]。本研究顯示，觀察組和對照組變應性鼻炎患者血清中YKL-40的濃度較高，而在治療后均顯著下降，觀察組下降幅度大于對照組；結(jié)果提示：變應性鼻炎患者的血清中YKL-40的濃度變化趨勢與細胞因子IL-4的濃度變化趨勢一致，提示YKL-40可能通過促進Th0細胞向Th2細胞的分化，使Th0細胞向Th1細胞的分化受到相對抑制，使Th2細胞因子的分泌增加，以及可能通過激活炎性細胞或者抑制炎性細胞凋亡而調(diào)節(jié)機體免疫功能。

綜上所述，變應性鼻炎患者采用辛芩顆粒聯(lián)合氯雷他定治療療效確切，快速緩解患者的臨床癥狀，且不良反應較少，具有較高的臨床應用價值。