布-加綜合征模型的構(gòu)建及進(jìn)展

王立博， 孫玉嶺,2,3

1 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽胰外科， 鄭州 450052； 2 鄭州大學(xué) 肝膽胰疾病研究所， 鄭州 450052；3 鄭州市肝膽胰疾病基礎(chǔ)與臨床研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 鄭州 450052

布-加綜合征(Budd-Chiari syndrome，BCS)是各種原因引起的肝靜脈流出道梗阻，主要表現(xiàn)為門靜脈高壓和(或)下腔靜脈高壓兩大癥候群[1-2]。過去的幾十年中，人們在BCS的治療上取得了巨大進(jìn)展，然而，在其病因、發(fā)病機(jī)制、個(gè)體化治療以及預(yù)后評估等方面仍存在許多爭議[3-4]。借助模型模擬疾病的病理生理過程，進(jìn)而研究其發(fā)病機(jī)制、評估其治療方法等已成為醫(yī)學(xué)科研的重要手段[1-5]。本文就BCS模型的構(gòu)建方法、各自優(yōu)劣特點(diǎn)以及模型選擇等方面進(jìn)行簡要綜述。

1 BCS的治療

西方國家的BCS主要由肝靜脈血栓形成引起，與骨髓增殖性腫瘤、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等使血液呈高凝狀態(tài)的因素緊密相關(guān)[6-7]，而亞洲約80%的BCS是由下腔靜脈隔膜形成或節(jié)段性梗阻導(dǎo)致，抗凝治療往往無效[2]。早期多以外科手術(shù)治療為主，隨著介入治療技術(shù)的進(jìn)步[8]，目前經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)和血管內(nèi)支架植入術(shù)已成為臨床上多數(shù)BCS首選的治療手段[9-10]。對于肝靜脈部分或廣泛阻塞的BCS患者，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)可以快速、有效地建立肝內(nèi)門靜脈與肝靜脈之間的血流通路，已成為該型BCS的主要治療方式[2,11]。外科手術(shù)在BCS的治療中曾一度占據(jù)主導(dǎo)地位，對于下腔靜脈局部鈣化、肝靜脈廣泛閉塞及分流通道不易建立的患者，其仍具有明顯優(yōu)勢[10]。

近十年來，BCS的治療得到了快速發(fā)展，但對于部分疑難和反復(fù)復(fù)發(fā)者，臨床治療仍面臨挑戰(zhàn)[4]。新近的研究[12-13]提出了BCS治療適應(yīng)證的問題，提示該病的治療策略仍不明確。但目前有關(guān)BCS的研究多側(cè)重于臨床診治策略方面，針對其病因和發(fā)病機(jī)制的研究很少，且大多數(shù)是對西方BCS易栓因素的探討，有關(guān)亞洲BCS隔膜或節(jié)段性梗阻形成機(jī)制的研究極少[14]。

2 目前常見的BCS模型

多年來，人們?yōu)榻沂綛CS的病因和發(fā)病機(jī)制構(gòu)建了多種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，其中猴模型?bào)道最早，但由于動物來源受到限制，未得到廣泛推廣[15]。目前使用最多的是大鼠模型和犬模型，近年來也有成功制備小鼠模型的報(bào)道[16-22]。此外，最近還有學(xué)者[23-24]提出了BCS的計(jì)算機(jī)血流動力學(xué)模型和電氣模型。盡管已有模型均未能完全復(fù)現(xiàn)人類BCS的所有特點(diǎn)，但這些模型仍可對BCS某一病理生理機(jī)制的探索提供有效的實(shí)驗(yàn)體系，具體見表1。

表1 常見的布-加綜合征模型

注：DSA,數(shù)字減影血管造影;CFD，計(jì)算機(jī)流體動力學(xué)。

2.1 猴模型 1977年，美國Maguire教授等[15]利用介入方法，自恒河猴股靜脈穿刺置入導(dǎo)絲，引導(dǎo)導(dǎo)管至肝靜脈內(nèi)，并注射醫(yī)用黏合劑，使其與血液接觸后黏附并阻塞近心端肝靜脈，成功制備了猴BCS模型。Maguire等利用該模型觀察了不同肝靜脈阻塞后的血管造影結(jié)果，發(fā)現(xiàn)當(dāng)單個(gè)肝葉靜脈阻塞時(shí)，流入的門靜脈血流減少，但其動脈血流可能增加；而當(dāng)一側(cè)肝葉萎縮時(shí)，進(jìn)入未阻塞肝葉的門靜脈血流增多，造成其代償性肥大。

BCS猴模型的成功構(gòu)建證實(shí)了血管造影對BCS的診斷有重要價(jià)值，并對臨床上BCS的鑒別和診斷的進(jìn)步起到了積極的推動作用。猴模型屬于大動物模型，其解剖結(jié)構(gòu)更接近于人類，理論上適用于模擬BCS的病理生理進(jìn)程進(jìn)而探究其病因和發(fā)病機(jī)制，評估其治療方法等方面；但受限于其獲取途徑、成本及倫理等因素，未得到廣泛應(yīng)用。

2.2 犬模型 白殿卿等[16]率先嘗試開腹結(jié)扎犬肝靜脈，發(fā)現(xiàn)在形成門靜脈高壓后, 擴(kuò)血管的前列環(huán)素和縮血管的血栓素分泌均增加，推測肝硬化時(shí)由于門體分流, 部分有毒物質(zhì)經(jīng)肝臟清除減少，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞合成前列腺素增加，導(dǎo)致血管擴(kuò)張，從而進(jìn)一步造成血流動力學(xué)和體液因子的變化，成功建立了犬BCS模型。該模型平均在術(shù)后7 d即可出現(xiàn)腹水，造模速度快，腹水癥狀典型，適用于BCS腹水產(chǎn)生機(jī)制方面的研究；但開放手術(shù)對犬的應(yīng)激刺激過大，且肝靜脈的縮窄尺度不易把握，需要研究者具備嫻熟的手術(shù)操作技巧。

王春喜等[17]在X光機(jī)監(jiān)視下，利用介入技術(shù)將光纖導(dǎo)絲分別放入犬肝左靜脈和肝右靜脈，并用激光光凝主干肝靜脈，實(shí)驗(yàn)組犬于5個(gè)月后出現(xiàn)嚴(yán)重肝硬化、腹水、門靜脈高壓等表現(xiàn)，構(gòu)建出了肝靜脈阻塞型BCS模型。利用激光破壞肝靜脈內(nèi)膜，通過血栓形成、機(jī)化等使肝靜脈閉塞或嚴(yán)重狹窄，高度模擬了人類肝靜脈阻塞型BCS的病理生理過程，且具備操作簡單、 創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)；但其對設(shè)備要求極高，且實(shí)驗(yàn)組犬僅有20%出現(xiàn)腹水、嚴(yán)重肝硬化，40%出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張等BCS典型表現(xiàn)，造模成功率低。

Chen等[18]經(jīng)犬股靜脈穿刺，在血管造影引導(dǎo)下，將帶孔的橡膠隔膜支架植入到下腔靜脈內(nèi)，實(shí)驗(yàn)組于術(shù)后1個(gè)月出現(xiàn)肝脾大、腹壁靜脈曲張、食管胃底靜脈曲張等BCS典型表現(xiàn)，從而成功制備了BCS模型。該模型對犬的應(yīng)激損傷小，且更符合亞洲BCS的病理生理特點(diǎn)；但所用隔膜支架需根據(jù)每只犬的下腔靜脈解剖特點(diǎn)特制而成，對實(shí)驗(yàn)設(shè)備及操作者技術(shù)的要求也更加嚴(yán)格。

Shen等[19]在DSA引導(dǎo)下，從犬頸外靜脈入路，將球囊導(dǎo)管置入靶肝靜脈后充氣，阻塞血流后注射硬化劑，實(shí)驗(yàn)組犬在術(shù)后4～6周出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷，于術(shù)后8周恢復(fù)正常；在術(shù)后4～8周大多數(shù)出現(xiàn)了典型的腹水癥狀；門靜脈壓力于術(shù)后4～6周升至最高，并于6～8周開始下降，制成了犬BCS模型。該模型可靠、重現(xiàn)性好，適用于BCS血管生成方面的研究；然而其雖阻斷了肝左、肝中靜脈主干，但未觀察可能形成代償功能的剩余肝靜脈的阻塞情況，同時(shí)也缺乏血流動力學(xué)方面的研究。

2.3 大鼠模型 荷蘭 Murad教授等[20]開腹結(jié)扎雄性成年SD大鼠下腔靜脈，實(shí)驗(yàn)組大鼠于術(shù)后2 d便出現(xiàn)肝淤血和肝腫大，術(shù)后6周門靜脈分支數(shù)目顯著減少，并出現(xiàn)了肝纖維化等BCS癥狀，制成了大鼠BCS模型。之后，李健等[5]和Cheng等[21]分別用相似的方法制備了該模型，并用于后續(xù)的基礎(chǔ)和臨床研究。

應(yīng)用下腔靜脈縮窄法建立大鼠BCS模型，實(shí)驗(yàn)動物成本低，實(shí)驗(yàn)方法簡單易行，并能較好地模擬急性、亞急性BCS的病理生理過程，總體能滿足BCS基礎(chǔ)研究需要，推薦應(yīng)用于急性、亞急性BCS發(fā)病機(jī)制方面的研究；但大鼠體質(zhì)量較小，需要操作者具備嫻熟的手術(shù)技巧，實(shí)驗(yàn)組存活率在81.5%～92%[5,20-21]。

2.4 小鼠模型 高兵等[22]新近選用成年雄性KM小鼠，部分結(jié)扎其肝上段下腔靜脈，實(shí)驗(yàn)組小鼠術(shù)后2周出現(xiàn)了食欲差、腹水等表現(xiàn)；血清ALT、AST等均較對照組升高，提示出現(xiàn)了淤血性肝損傷；在病理上，實(shí)驗(yàn)組小鼠肝小葉中央靜脈及肝竇擴(kuò)張、肝索排列紊亂，成功構(gòu)建了小鼠急性BCS模型。

小鼠成本更低且造模速度快，2周即出現(xiàn)顯著腹水；但由于小鼠體質(zhì)量過小，操作難度極大，實(shí)驗(yàn)組當(dāng)天死亡率高達(dá)30%，模型相對不穩(wěn)定，與其他模型相比不具備顯著優(yōu)勢。

2.5 CFD模型 得益于現(xiàn)代醫(yī)療與工程思維的交叉、融合與滲透，近幾年，CFD在腦動脈瘤、動脈粥樣硬化及其他血管疾病中已經(jīng)廣泛應(yīng)用[25-26]。在此基礎(chǔ)上，Cheng等[23]通過設(shè)計(jì)BCS的CFD模型，發(fā)現(xiàn)隨著隔膜形成的進(jìn)展，下腔靜脈的血流速度以及血管壁的剪切力均有改變，提示在BCS的發(fā)生發(fā)展中血流動力學(xué)可能發(fā)揮著極大作用。CFD模型能較好地模擬BCS血流動力學(xué)的變化，但不能體現(xiàn)其病理進(jìn)展過程，不宜單獨(dú)應(yīng)用于BCS的研究，建議與其他模型結(jié)合應(yīng)用。

2.6 電氣模型 法國Cazals-Hatem教授等[27]較早地研究了BCS血流動力學(xué)變化與患者預(yù)后的關(guān)系，然而，很少有研究定量探討B(tài)CS肝臟循環(huán)的變化。在此背景下，新西蘭Ho教授等[24]建立了BCS肝臟循環(huán)的電氣模型，在肝右靜脈阻塞型BCS電氣模型中，觀察到隨著肝右靜脈的阻塞，肝右動脈流量增加，驗(yàn)證了肝動脈緩沖效應(yīng)，同時(shí)，由于右側(cè)門靜脈血流減少，左側(cè)門靜脈血流增加，但門靜脈總流量仍會減少，作者猜測可能由于較小的血管床中存在較大的阻力。

電氣模型可以模擬急性BCS患者肝臟循環(huán)的血流情況，充分考慮了肝動脈緩沖效應(yīng)，并可捕捉到BCS模型肝臟循環(huán)的細(xì)微變化；然而，其無法模擬亞洲國家更易出現(xiàn)的下腔靜脈阻塞型BCS患者肝臟循環(huán)的變化，也忽略了慢性BCS患者側(cè)支循環(huán)的代償作用，而且與臨床上多普勒超聲結(jié)果并不十分吻合，現(xiàn)階段并不十分適用于BCS的臨床研究[28]。

3 現(xiàn)有BCS模型的不足

值得指出的是，大多數(shù)的BCS起病隱匿，進(jìn)展緩慢，極少數(shù)呈現(xiàn)急性發(fā)病進(jìn)程[3]。然而，當(dāng)前成功構(gòu)建的BCS模型都是急性、亞急性模型，它們雖部分模擬了急性、亞急性BCS的病理生理改變，但無法解釋臨床上更多見的慢性BCS的發(fā)病機(jī)制，其數(shù)年乃至數(shù)十年的病史呈現(xiàn)肝淤血-肝纖維化-肝硬化-肝癌的動態(tài)演變特征。此外，長期的肝后性門靜脈高壓會促使胸腹腔呈現(xiàn)廣泛的側(cè)支循環(huán)網(wǎng)絡(luò)，這對構(gòu)建更符合慢性BCS病理生理過程的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ吞岢隽诵碌奶魬?zhàn)。

目前人們使用最廣泛的莫過于開腹結(jié)扎大鼠下腔靜脈所制備的急性BCS模型，其實(shí)驗(yàn)動物廉價(jià)易得，操作簡便且建模周期短；但其屬于小動物模型，大鼠生命力相對弱，手術(shù)耐受性較差，術(shù)后評估易出現(xiàn)偏差。此外，大鼠肝臟再生能力強(qiáng)且沒有膽囊，生理及解剖結(jié)構(gòu)的差異使其無法較好地模擬人類BCS的病理生理進(jìn)程，可能會降低模型的實(shí)用價(jià)值。

4 總結(jié)和展望

綜上所述，實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ褪茄芯緽CS病因、發(fā)病機(jī)制和個(gè)體化治療等的基礎(chǔ)，不同類型BCS模型的構(gòu)建方法和用途大相徑庭，因此，選擇合適的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯τ贐CS的研究尤為重要。綜合分析各種BCS模型，犬因具備生命力較強(qiáng)、手術(shù)耐受性好以及模型擬人度高等優(yōu)勢，更加適用于BCS的基礎(chǔ)及臨床研究。然而，現(xiàn)有的BCS模型與人們的預(yù)期目標(biāo)仍存在較大差距，在未來構(gòu)建更符合國內(nèi)BCS患者病理生理過程的模型將更有利于揭示BCS發(fā)生發(fā)展的確切機(jī)制，為BCS的精準(zhǔn)治療提供更有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

過去的20年中，在肝臟病專家、放射科專家、外科醫(yī)生等共同努力下，成功構(gòu)建了多種BCS模型，對人們研究BCS的病因和發(fā)病機(jī)制起到了積極的推動作用，特別是近兩年提出的CFD模型和電氣模型，將現(xiàn)代計(jì)算機(jī)科學(xué)進(jìn)展應(yīng)用于BCS的機(jī)制研究，對闡明BCS患者體內(nèi)血流動力學(xué)和肝臟循環(huán)的變化具有重要作用。隨著醫(yī)工交叉的深度融合和血管介入技術(shù)的迅猛發(fā)展，未來更符合人類BCS病理生理特點(diǎn)、術(shù)后更易觀察和評價(jià)的慢性BCS大動物模型將為BCS的研究帶來新的突破。