伊伐布雷定對(duì)2型糖尿病合并心力衰竭患者的心率變應(yīng)性及TNF-α、IL-6、CRP水平的影響

李小巖，李華容，陳邦超，楊錁欣，嚴(yán)偉華△

(成都雙楠醫(yī)院:1.心內(nèi)科;2.內(nèi)分泌科，四川成都 610041)

2型糖尿病(T2DM)并發(fā)癥危害性極高，是除冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高血脂、高血壓等疾病外，罹患心力衰竭(簡稱心衰)的單獨(dú)危險(xiǎn)因素[1]，心衰是心血管疾病臨床的終末結(jié)局，是糖尿病繼發(fā)病癥中的一種，T2DM并發(fā)心衰的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，病死率遠(yuǎn)高于單獨(dú)糖尿病者，女性并發(fā)率高于男性，年齡越大，并發(fā)心衰概率越高[2-3]，兩者合并存在，生存質(zhì)量嚴(yán)重下降，預(yù)后更差。糖尿病和心衰之間存在生理病理學(xué)機(jī)制的相關(guān)性，管理具有協(xié)同效應(yīng)[4-5]。最新研究認(rèn)為，糖尿病合并心衰患者應(yīng)個(gè)體化治療，包括心衰的嚴(yán)重程度，平衡降低糖化血紅蛋白(HbA1c)的獲益和風(fēng)險(xiǎn)[6]。有研究者認(rèn)為糖尿病合并心衰患者的HbA1c控制范圍為7%～8%，超過此范圍的高、低血糖均會(huì)加重或誘發(fā)心衰的發(fā)生[7-8]。心率變應(yīng)性(HRV)是評(píng)估心臟交感-副交感神經(jīng)張力及平衡的重要指標(biāo)，是心率為適應(yīng)生理或病理狀態(tài)而做出的反應(yīng)[9]。伊伐布雷定作為降低竇性心律的新藥，可特異性降低心率、心肌耗氧和心臟負(fù)荷，但血壓不受影響[10-11]。本文觀察伊伐布雷定對(duì)治療T2DM合并心衰患者心率的變化和相關(guān)炎癥因子水平的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年5月至2018年12月本院內(nèi)分泌科T2DM合并心衰患者100例，隨機(jī)抽樣法分為對(duì)照組(n=48)和觀察組(n=52)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)T2DM診斷參照《中國2型糖尿病防治指南(2017版)》[12],空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，或者餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或者隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，心衰診斷參照《中國心力衰竭診治指南(2014版)》[13]，均符合以上標(biāo)準(zhǔn)者；(2)參照美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)行心功能分級(jí)[14]，取NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)者；(3)使用β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素受體抑制劑已達(dá)最大耐受量，仍然心率≥70 次/分者；(4)對(duì)β受體阻滯劑不耐受、心率≥70次/分且有癥狀患者；(5)對(duì)伊伐布雷定無過敏史或禁忌證者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腎功能不全，肝損害，肺部疾病患者；(2)具有免疫、血液系統(tǒng)障礙和惡性腫瘤者；(3)伴急性危重病患者(急性心衰，急性心肌梗死等)；(4)心臟結(jié)構(gòu)性病變患者(風(fēng)濕心臟病，心內(nèi)膜炎等)；(5)整個(gè)治療過程未結(jié)束者。所有患者均已簽署知情同意書，本實(shí)驗(yàn)提交本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并通過。對(duì)照組中男23例，女25例；年齡45～78歲，平均(60.61±9.18)歲；病程1.2～6.0年，平均病程(4.31±1.15)年；心功能Ⅱ級(jí)11例，Ⅲ級(jí)25例，Ⅳ級(jí)12例。觀察組中男22例，女30例；年齡44～79歲，平均(61.79±10.24)歲；病程1.0～6.5年，平均病程(4.52±1.56)年；心功能Ⅱ級(jí)15例，Ⅲ級(jí)27例，Ⅳ級(jí)10例。兩組臨床基本資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 所有患者行T2DM常規(guī)治療，嚴(yán)格控制飲食，晚餐前5～10 min口服鹽酸二甲雙胍緩釋片(北京萬輝雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20041986)，1次/d，500 mg/次；維持FPG在7 mmol/L以內(nèi)，若口服血糖控制效果不佳，皮注甘精胰島素(賽諾菲北京制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20140052)0.2 U/(kg·d)，每晚1次。再按抗心衰標(biāo)準(zhǔn)治療，給予利尿劑、血管擴(kuò)張和強(qiáng)心劑等治療，以降壓降脂，平衡酸堿和電解質(zhì)。對(duì)照組按照以上方式治療，觀察組在以上治療基礎(chǔ)上，口服伊伐布雷定(法國施維雅藥廠，H20150217)，起始劑量控制5 mg/d，分兩次服用，將靜息心率控制在60次/min上下，不得低于55次/min，根據(jù)心率酌情加減劑量，最大劑量不超過7.5 mg/次，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) 心功能：采用心臟多普勒(EPIP5型，企晟醫(yī)療器械有限公司)超聲檢測(cè)，M型超聲測(cè)定左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)；根據(jù)舒張期時(shí)二尖瓣E峰和A峰比值計(jì)算左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；參照“6分鐘步行試驗(yàn)指南”[15]，測(cè)定6 min步行距離(6MWD)。HRV：24 h心電圖檢測(cè)，德國Kubios HRV Premium HRV軟件自動(dòng)分析，計(jì)算以下參數(shù)，24 h內(nèi)全部相鄰正常R-R間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、相鄰正常R-R間期差值的均方根值(RMSSD)、24 h內(nèi)每5 min正常平均R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)、相鄰R-R間期差值大于50 ms的個(gè)數(shù)在總竇性心搏的百分比(PNN50)。所有患者治療前及治療3個(gè)月后，空腹抽取肘靜脈血5 mL，先行血常規(guī)檢查，再離心靜置取得上層血清備測(cè)，采用雙抗體夾心法(ELISA)檢測(cè)前體腦鈉肽(pro-BNP)；葡萄糖氧化酶法檢測(cè)FPG水平。炎癥因子：取空腹抽取的靜脈血中備用上清，免疫比濁法測(cè)定C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)，以上試劑盒均購自武漢博士德生物工程有限公司。評(píng)估兩組患者治療前后NYHA分級(jí)值；心功能療效判定：顯效=心功能提高2級(jí)及以上；有效=心功能提高在1～2級(jí)；無效=心功能無改變或心功能級(jí)數(shù)降低；療效百分比=(顯效+有效)/例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療前后心功能對(duì)比 治療前兩組患者LVEDD、LVEF和6MWD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后，觀察組LVEF、6MWD明顯高于對(duì)照組，LVEDD明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2兩組患者HRV在治療前后的對(duì)比 治療前，兩組患者的SDNN、SDANN、RMSSD和PNN50水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后兩組患者4個(gè)指標(biāo)均升高且觀察組4個(gè)指標(biāo)水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3治療前后兩組患者炎癥因子水平對(duì)比 兩組患者治療前CRP、TNF-α及IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的CRP、TNF-α及IL-6水平均降低，觀察組CRP、TNF-α及IL-6水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表1 兩組患者LVEDD、LVEF和6MWD對(duì)比

表2 治療前后兩組患者SDNN、SDANN、RMSSD和PNN50水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05。

表3 兩組患者治療前后CRP、TNF-α及IL-6水平比較

2.4治療前后兩組患者FPG和pro-BNP水平對(duì)比 治療前兩組FPG和pro-BNP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組FPG和pro-BNP水平均下降，觀察組FPG和pro-BNP水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者FPG和pro-BNP水平比較

表5 兩組心功能療效比較

2.5兩組治療后心功能療效對(duì)比 治療后對(duì)照組和觀察組的有效率均達(dá)到了70%以上，觀察組中伊伐布雷定治療有效率為88.46%，明顯高于對(duì)照組(72.92%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

3 討 論

T2DM多見于中老年人發(fā)病，且逐漸年輕化，肥胖者發(fā)病率更高，T2DM合并心血管疾病的發(fā)生，成為了大多數(shù)T2DM患者最終的死亡原因。目前，胰島素仍是控制T2DM合并心衰的主要藥物，其具抗炎、改善心肌收縮和舒張血管作用；但是大劑量的胰島素可增加水鈉潴留而加重心衰[15]。本研究在基礎(chǔ)治療時(shí)，先用二甲雙胍，效果不佳后，再適當(dāng)劑量給予胰島素控制血糖。

HRV是竇房結(jié)受到神經(jīng)和體液雙重調(diào)節(jié)后，評(píng)估交感和迷走神經(jīng)張力，平衡協(xié)調(diào)力和心臟自主神經(jīng)功能的指標(biāo)之一。研究表明，T2DM合并心衰患者HRV各時(shí)域指數(shù)均較單純的T2DM患者低，T2DM合并心衰患者有不同程度的自主神經(jīng)受損，迷走神經(jīng)功能退化[16]。其病因機(jī)制與糖尿病引起糖、蛋白脂質(zhì)代謝紊亂有關(guān)。致微血管病變，動(dòng)脈粥樣硬化；自主神經(jīng)受缺氧影響，致交感-副交感神經(jīng)功能受損失衡。伊伐布雷定在減緩竇性心律，降低心肌耗氧的同時(shí)，不具有β受體阻滯劑降低血壓的作用[17]，停藥后不反跳，不引起呼吸道收縮痙攣，患者可長期服用[18]。對(duì)于低血壓、急性心肌梗死、心源性休克、心率低于70次/min、治療有心房顫動(dòng)體征、二度房室傳導(dǎo)阻滯、心衰不穩(wěn)定、肝腎功能不全、乳糖不耐受者，伊伐布雷定應(yīng)禁止或謹(jǐn)慎使用[19]。研究表明，伊伐布雷定可改善心衰患者的心功能，心率下降與pro-BNP的下降具良好相關(guān)性[20]。本研究結(jié)果也顯示，伊伐布雷定顯著提高T2DM合并心衰患者的HRV，pro-BNP顯著降低。伊伐布雷定是純粹的降心率因子，對(duì)竇房結(jié)具選擇和特異性作用，而對(duì)心肌收縮、心室復(fù)極化和內(nèi)傳導(dǎo)無作用。本結(jié)果表明，伊伐布雷定對(duì)T2DM合并心衰患者心功能的改善不受T2DM的影響，療效顯著。

T2DM也是一種慢性炎癥疾病，產(chǎn)生的炎癥因子促進(jìn)氧化應(yīng)激有害物質(zhì)破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞[21]，胰島素具有抗炎作用，當(dāng)體內(nèi)一直高血糖時(shí)，胰島素抵抗力度受限，體內(nèi)炎癥因子CRP、TNF-α及IL-6等水平升高，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷致功能障礙，加重心血管疾病的并發(fā)率和功能損傷。本研究顯示，伊伐布雷定顯著下降CRP、TNF-α及IL-6水平，可能與胰島素協(xié)同作用于炎癥通路相關(guān)。同時(shí)，伊伐布雷定治療后，觀察組FPG水平顯著低于對(duì)照組，提示伊伐布雷定具有穩(wěn)定T2DM血糖的作用，但目前尚未有報(bào)道，其作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

4 結(jié) 論

綜上所述，伊伐布雷定可改善T2DM合并心衰患者的心功能，降低血清炎癥因子和pro-BNP水平，協(xié)同降糖藥物控制患者血糖在正常范圍等方面，具有重要的臨床價(jià)值，同時(shí)注意伊伐布雷定用于心衰的適應(yīng)證，監(jiān)測(cè)臨床的相關(guān)癥狀和不良反應(yīng)等。本研究由于條件所限，納入患者樣本量較少，以后可進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)量進(jìn)行研究。