中國人群sdLDL-C水平與冠心病心絞痛相關(guān)性的Meta分析*

肖洋洋，李寶絢，陳柳燕，陳治中

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣西南寧 530200； 2.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院眼科， 山東濱州 256603；3.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院檢驗科，廣西南寧 530021)

冠心病是我國最常見的心血管疾病之一，據(jù)推算患病人數(shù)約為1 100萬，具有極高的致死率，嚴(yán)重影響我國居民生活和社會發(fā)展[1]。心絞痛是冠心病非心肌壞死期主要的臨床表型，根據(jù)疾病進(jìn)展和疼痛性質(zhì)分為穩(wěn)定性心絞痛(SAP)和不穩(wěn)定性心絞痛(UAP)。一直以來，高脂血癥被看做是冠心病發(fā)生的危險因素，但常規(guī)血脂指標(biāo)因為影響因素較多，特異性較差。小而密低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)是LDL-C中密度大而顆粒小的一種分型，被認(rèn)為與冠心病的發(fā)生有良好的相關(guān)性，但其具體作用機(jī)制和在冠心病進(jìn)展中發(fā)揮的作用還不甚明晰，尤其在SAP和UAP之間的變化還存在爭議[2-3]。本文采用Meta分析方法，分析中國人群sdLDL-C水平與冠心病心絞痛的關(guān)聯(lián)，旨在評估sdLDL-C作為冠心病進(jìn)展監(jiān)測指標(biāo)的作用，為sdLDL-C的臨床應(yīng)用及進(jìn)一步研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略 以“冠心病”或“心絞痛”、“小而密低密度脂蛋白膽固醇”為中文檢索詞，"coronary disease"OR "myocardial ischemia" OR "myocardial infarction" OR "cardiac disease" OR "heart disease"OR"angina pectoris"，"sdLDL-C" OR "small dense low density lipoprotein cholesterol " OR "small dense low-density lipoprotein cholesterol"為英文檢索詞檢索中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Pubmed并輔以文獻(xiàn)追溯及手工檢索的方法，收集國內(nèi)外截止2019年7月公開發(fā)表的研究有關(guān)國內(nèi)人群血漿sdLDL-C水平與心絞痛關(guān)系的文獻(xiàn)。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) 研究對象：納入的研究對象有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究應(yīng)包含SAP和UAP分組；研究類型：病例對照研究；結(jié)局指標(biāo)：血清或血漿sdLDL-C水平；各研究具有采用統(tǒng)一的檢測方法。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；(2)未明確區(qū)分SAP和UAP的文獻(xiàn)；(3)臨床相關(guān)資料不全或無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(4)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(5)質(zhì)量低下的文獻(xiàn)。

1.3質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者單獨使用紐卡斯?fàn)?渥太華(NOS)量表[4]對納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評價，評價內(nèi)容包括研究對象的選擇、病例與對照的可比性、結(jié)果評價，共計9分，≥6分為高質(zhì)量研究。對于兩位研究者評價結(jié)果一致的文獻(xiàn)納入后續(xù)研究，不一致的文獻(xiàn)交由第三位研究者判定是否納入。提取納入的資料包括作者、發(fā)表時間、樣本量、平均年齡、性別比例、sdLDL-C測定試劑及水平。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 研究采用Revman5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。合并效應(yīng)量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及95%置信區(qū)間(95%CI)表示，異質(zhì)性檢驗采用I2評估研究結(jié)果間的異質(zhì)性，當(dāng)有異質(zhì)性時，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，反之則采用固定效應(yīng)模型。根據(jù)漏斗圖識別發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初次檢索到相關(guān)文獻(xiàn)337篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，剩余245篇，通過閱讀標(biāo)題和摘要，剔除無關(guān)、不符合標(biāo)準(zhǔn)的213篇，剩余32篇，閱讀全文后按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除無法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)8篇，未明確區(qū)分心絞痛類型的文獻(xiàn)10篇，無明確檢測方法的文獻(xiàn)2篇，最后納入12篇文獻(xiàn)[2,5-15]。

2.2文獻(xiàn)基本特征和質(zhì)量 納入的12篇文獻(xiàn)的研究對象共計1 571人，SAP組854人，UAP組717人。對文獻(xiàn)的質(zhì)量評價結(jié)果顯示，納入的文獻(xiàn)質(zhì)量均≥6分，質(zhì)量較高。文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量見表1。

2.3sdLDL-C水平比較 經(jīng)異質(zhì)性檢驗(I2=96%，P<0.01)，說明各研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。結(jié)果顯示，UAP組與SAP組sdLDL-C水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)，WMD=0.19 mmol/L，95%CI：0.07～0.31 mmol/L。見圖1。提示UAP患者sdLDL-C水平高于SAP患者，sdLDL-C水平與冠心病心絞痛的進(jìn)展呈正相關(guān)。

2.4敏感性分析及發(fā)表偏倚 因為研究的異質(zhì)性較大，故采用逐一剔除的方法，觀察各研究對總合并效應(yīng)量的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，逐一剔除各研究對總合并效應(yīng)量的影響較小，并不會改變研究結(jié)果，證明合并結(jié)果基本可靠。根據(jù)漏斗圖分析見圖2，左右基本對稱，說明本研究發(fā)表偏倚較小，具有可信性。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量

續(xù)表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量

注：-表示無數(shù)據(jù)。

圖1 心絞痛進(jìn)展與sdLDL-C水平相關(guān)性的森林圖

圖2 漏斗圖

3 討 論

心絞痛是由于短暫性的心肌缺血缺氧引起的急劇的以發(fā)作性胸痛為主要特點的臨床綜合征，為心肌的功能性病變，多由于動脈粥樣硬化導(dǎo)致的冠狀動脈狹窄或部分閉塞引起，如不及時治療會導(dǎo)致粥樣斑塊的積聚或脫落從而使冠狀動脈全部堵塞引起心肌梗死，嚴(yán)重危害生命。炎癥因子和脂質(zhì)分子可以介導(dǎo)冠脈粥樣斑塊的積聚和脫落[16-17]。一直以來血脂檢測，包括三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、LDL-C等，作為篩查和評估冠心病進(jìn)展的常用指標(biāo)，但由于影響因素多，特異度較差[18]。

LDL-C升高被認(rèn)為是冠心病重要的危險因素之一，但有研究表明在慢性炎癥時，存在著“LDL-C悖論”，即在炎癥性疾病時，低LDL-C預(yù)示著冠心病發(fā)生的高風(fēng)險[19]。LDL-C是由顆粒大小不同、物理化學(xué)性質(zhì)各異的亞組分構(gòu)成的，具有明顯的異質(zhì)性，按其顆粒大小和密度可分為大而輕LDL-C和sdLDL-C。sdLDL-C因顆粒較小更有可能穿透內(nèi)皮屏障并遷移到血管壁且更容易氧化，從而被認(rèn)為更有助于動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展[20-23]。也有研究表明sdLDL-C在預(yù)測由炎癥導(dǎo)致的冠心病風(fēng)險方面優(yōu)于LDL-C[24]。sdLDL-C的概念很早就已經(jīng)被提出，但由于分離或檢測方法的局限性臨床應(yīng)用率不高[20-21]。隨著HIRANO等[25]方便地利用特殊表面活性劑選擇性分離出sdLDL-C進(jìn)而進(jìn)行檢測，各廠商根據(jù)此原理研發(fā)的試劑盒經(jīng)過驗證批準(zhǔn)后投入市場，sdLDL-C的臨床應(yīng)用逐漸廣泛。

在以往的研究中，對sdLDL-C水平和冠心病心絞痛進(jìn)展之間的關(guān)系還存在著爭議，可能是某些納入研究人群存在著樣本量較少，代表性不夠的特點，還有不同地區(qū)之間存在著差異，本研究通過對心絞痛與sdLDL-C相關(guān)性研究的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，共納入了12篇文獻(xiàn)，均采用氧化酶比色法檢測sdLDL-C水平。其結(jié)果是UAP患者的sdLDL-C水平高于SAP患者，sdLDL-C可以作為冠心病心絞痛進(jìn)展的獨立預(yù)測因素。

本研究局限性：基于sdLDL-C廣泛應(yīng)用于臨床時間較晚，故納入文獻(xiàn)數(shù)量及樣本數(shù)量偏少，且均為中文文獻(xiàn)。雖各研究檢測方法相同，但采用試劑的品牌有所不同，雖未對最終結(jié)論造成本質(zhì)改變，但也可能存在因不同品牌試劑導(dǎo)致的偏倚。納入的文獻(xiàn)中并非所有文獻(xiàn)都排除某些重要的混雜因素，如吸煙、體力活動、營養(yǎng)狀況等，這些可能會對sdLDL-C水平水平造成一定影響。

4 結(jié) 論

sdLDL-C水平在UAP患者中明顯高于SAP患者，表明sdLDL-C在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病進(jìn)展中發(fā)揮了作用，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。