放射性125 I粒子支架在惡性氣道狹窄病變中的應(yīng)用

林 瓏，高寶安

惡性氣道狹窄常由原發(fā)于氣道的氣管腫瘤以及肺癌、食管癌、甲狀腺癌、胸腺腫瘤、縱隔惡性腫瘤及轉(zhuǎn)移癌等所致[1]。它導(dǎo)致的呼吸困難易致呼吸危重癥，重度呼吸困難時患者無法耐受，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，并且隨時都有可能窒息而危及生命[2-3]。

惡性氣道狹窄的患者確診時多已處于腫瘤晚期，外科手術(shù)治療難度及風(fēng)險(xiǎn)大，術(shù)后并發(fā)癥多[4]，而靜脈化療、局部放療、分子靶向治療、免疫治療均無法快速有效緩解氣道梗阻癥狀，導(dǎo)致病死率明顯升高[5]。近20年來，隨著介入技術(shù)的發(fā)展[5-6]，氣道內(nèi)支架置入術(shù)能迅速有效地解決氣道阻塞問題[7]，但大部分患者在支架置入后因腫瘤生長導(dǎo)致支架腔內(nèi)再狹窄[8]。因此，解決支架置入后氣道再狹窄問題成為治療的關(guān)鍵。125I粒子是一種療效肯定的具有抑制惡性細(xì)胞增殖的放射性核素，已在頭頸部、胸部、消化系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)等實(shí)體惡性腫瘤中廣泛應(yīng)用[9-10]，近年來我國學(xué)者將其抗腫瘤作用與支架結(jié)合應(yīng)用到食管、膽道等消化系統(tǒng)腔內(nèi)惡性梗阻的治療中并取得良好療效[11-14]，現(xiàn)已延伸應(yīng)用于惡性氣道狹窄領(lǐng)域。本文就放射性125I 粒子氣道支架的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 放射性125I粒子氣道支架的研制及優(yōu)勢

放射性125I粒子氣道支架是在普通氣道支架的表面放置放射性粒子，將粒子近距離放療作用與支架擴(kuò)張狹窄氣道作用聯(lián)合。目前，臨床常用的氣道支架根據(jù)材質(zhì)可分為金屬支架和非金屬支架兩種，均有較大的徑向作用力，能夠迅速機(jī)械性擴(kuò)張狹窄的氣管，有效地解決患者氣道通暢問題。設(shè)計(jì)上，根據(jù)氣道狹窄的位置及范圍，目前除直筒形支架外，還研制了”L”形及”Y”形支架?！盠”形支架適用于氣管及一側(cè)主氣管均存在狹窄的情況，若氣管、隆突區(qū)及主支氣管均存在病變時，則采用”Y”形支架[7,15]。臨床上一般根據(jù)患者氣管病變的特點(diǎn)選擇合適的支架類型，于支架外周先“固定”特制的、可用于包容125I粒子的鞘，將放射性粒子用鑷子置入特制鞘中，并通過氣道支架推送器將內(nèi)照射支架送至病變處。

針對惡性氣道狹窄的治療，放射性125I粒子支架具有以下優(yōu)勢[16-17]:①迅速緩解呼吸困難癥狀，改善患者生存質(zhì)量、延長生存期；②有效遏制腫瘤生長，減少氣道再狹窄的發(fā)生；③靶向性高，對周圍正常組織損傷??；④可取出或更換，具備較強(qiáng)的靈活性及個體化優(yōu)勢；⑤手術(shù)時間短、創(chuàng)傷小，患者痛苦少；⑥輻射能量低，易于防護(hù)，操作簡單方便。

2 放射性125I粒子氣道支架的劑量學(xué)特性及生物學(xué)特性

2.1 放射性125I粒子氣道支架的劑量學(xué)特性

125I粒子是一種低能量放射性粒子，其半衰期為59.4～60.2 d，平均能量為28.5 keV，放射性活度0.5～0.8 mCi，組織穿透力為1.7 cm，有效照射半徑為15～20 mm，粒子有效照射時間達(dá)200 d[18-20]。關(guān)于放射性125I粒子支架應(yīng)用中所選粒子的數(shù)量、活度及在支架上的排列方式尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，趙立敏等[16]選擇0.8 mCi125I粒子，根據(jù)病變特點(diǎn)，于支架外周每1.5 cm安裝一層粒子,每層3～4顆粒子均勻排列。劉淑貞等[21]選擇0.6 mCi125I粒子，根據(jù)腫瘤導(dǎo)致的氣管狹窄長度確定粒子數(shù)量，并利用治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS）進(jìn)行粒子布源和排列。龔正等[22]根據(jù)腫瘤的三維成像數(shù)據(jù)計(jì)算粒子數(shù)，并選擇0.7 mCi125I粒子，間距1.5 cm均勻排列于支架外周。

2.2 放射性125I粒子氣道支架的生物學(xué)特性

放射性125I粒子的生物學(xué)效應(yīng)主要是其釋放的γ射線可直接破壞腫瘤細(xì)胞核的DNA雙鏈，使共價鍵斷裂，致腫瘤細(xì)胞失去繁殖能力；同時，射線對體內(nèi)水分子還可形成氧化效應(yīng)，自由基產(chǎn)生誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[23-24]。當(dāng)將放射性125I粒子捆綁在普通氣道支架表面，用于惡性氣道狹窄治療時，其長時間足夠劑量小范圍的照射，可增加對放療不敏感的腫瘤細(xì)胞對射線的敏感性，有效抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂，使常規(guī)外照射不能殺傷的腫瘤干細(xì)胞失去繁殖能力，從而達(dá)到較徹底的治療效果。

3 放射性125I粒子氣道支架治療惡性氣道狹窄的適應(yīng)證和禁忌證

放射性125I粒子氣道支架置入治療適用于有下列特征者：根據(jù)影像學(xué)、支氣管鏡及病理檢查確診為惡性氣道狹窄，存在呼吸困難癥狀，且不適合行外科手術(shù)切除或患者不愿接受手術(shù)治療，其他治療方法均無效的患者。放射性125I粒子氣道支架置入治療的禁忌證：①嚴(yán)重心肺功能不全、全身情況極差或者存在凝血功能障礙的患者；②不能耐受支氣管鏡下介入治療或有全身麻醉風(fēng)險(xiǎn)的患者；③氣管狹窄位置距聲門小于1.5 cm；④存在中心氣道瘺的患者。針對惡性氣道狹窄的治療，放射性125I粒子氣道支架除不能應(yīng)用于存在中心氣道瘺的患者外，其余適用指征與普通氣道支架并無差別。

4 放射性125I粒子氣道支架治療惡性氣道狹窄的臨床療效

目前國外罕見關(guān)于放射性125I粒子氣道支架的相關(guān)性研究，僅見于我國學(xué)者的報(bào)道。由表1可見，放射性125I粒子氣道支架置入的成功率均是100%，患者在支架置入后，呼吸困難得到顯著緩解，氣促指數(shù)、血脈氧得到改善，腫瘤生長得到有效抑制，患者生活質(zhì)量提高以及生存期得到延長[16-17，21-22，25-27]。魏寧等[26]報(bào)道患者在置入放射性125I粒子支架后，呼吸困難明顯緩解，SaO2由術(shù)前（80.60±3.87）%提高至術(shù)后（94.31±3.40）%，呼吸頻率由術(shù)前（29.36±3.20）次 /min改 善至術(shù)后（19.29±2.19）次 /min，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。官莉等[17]報(bào)道，患者在放射性125I粒子支架置入后氣促指數(shù)分級由術(shù)前的（3.2±0.4）分降低到術(shù)后的（1.7±0.3）分，Karnofsky體力狀況評分由術(shù)前的（51±12）分提高到術(shù)后的（68±12）分，術(shù)后2～3個月的隨訪中發(fā)現(xiàn)患者管腔狹窄程度較術(shù)前持續(xù)改善（86.4%比32.8%，P＜0.01）。趙立敏等[16]通過小規(guī)模的臨床隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，放射性125I粒子支架在短期內(nèi)對呼吸困難改善情況與普通支架相似，但長期療效及患者生存獲益明顯優(yōu)于普通支架組（14.6個月比10.4個月，P＜0.01）。龔正等[22]報(bào)道在放射性125I粒子支架置入后2個月的隨訪中發(fā)現(xiàn)，氣道腫瘤體積縮小比例明顯大于普通支架組（11.6%比3.7%，P＜0.05），且粒子支架組1年生存率為95.6%，2年生存率為73.9%，而普通支架組1年生存率為68.1%，2年生存率僅為43.4%。Wang等[27]通過一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，放射性125I粒子支架組中位生存期明顯長于傳統(tǒng)支架組（170 d比123 d，P＜0.05），并且兩組間并發(fā)癥無明顯差異。由于既往研究[16-17，21-22，25-27]的樣本量較少，且隨訪時間短，放射性125I粒子氣道支架的臨床療效尚需進(jìn)一步大樣本研究驗(yàn)證。

表1 放射性125I粒子支架治療惡性氣道狹窄的臨床應(yīng)用評價

5 放射性125I粒子支架治療惡性氣道狹窄的并發(fā)癥

與普通支架一樣，放射性125I粒子支架置入過程中最主要的并發(fā)癥為內(nèi)鏡操作不當(dāng)引起的出血及氣道穿孔等，置入后的并發(fā)癥包括胸痛、氣胸、縱隔氣腫、皮下氣腫、出血、刺激性嗆咳、支架移位、支架壓扁折斷或損壞、氣道再狹窄、氣管食管瘺、肺部感染、因支架置入導(dǎo)致的死亡等。胸痛、出血、分泌物潴留及支架兩端肉芽增生為最常見的術(shù)后并發(fā)癥。在一項(xiàng)隨機(jī)對照研究中發(fā)現(xiàn)，放射性125I粒子支架和普通支架置入后出現(xiàn)的胸痛癥狀并無差異，考慮與支架擴(kuò)張氣道后造成的不適有關(guān)，均可于術(shù)后1～2周自行緩解[16]。但在隨訪中觀察到接受放射性125I粒子支架治療的患者在術(shù)后出血情況明顯低于接受普通支架治療的患者，并且支架的通暢情況125I粒子支架組明顯優(yōu)于普通支架組。邱星等[25]報(bào)道普通支架置入到首次再狹窄發(fā)生的平均時間為43 d，而放射性125I粒子支架再狹窄時間為124 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007）。劉淑貞等[21]報(bào)道術(shù)后1年普通支架再堵塞率為20.8%，而放射性125I粒子支架再堵塞率僅為4%，兩組支架其他并發(fā)癥的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，放射性125I粒子支架還存在粒子源的移位、脫落以及放射性損傷等相關(guān)并發(fā)癥，目前尚未見相關(guān)報(bào)道。官莉等[17]發(fā)現(xiàn)放射性125I粒子支架以上并發(fā)癥的發(fā)生率與置入時間長短有關(guān)，建議支架置入后數(shù)月內(nèi)取出，一般不超過半年，但具體的最佳取出時間仍待進(jìn)一步探討。受目前臨床研究樣本量的限制，關(guān)于放射性125I粒子支架的安全性還待多中心、大規(guī)模的臨床研究來進(jìn)一步評估。

6 問題與展望

綜上所述，放射性125I粒子氣道支架治療惡性氣道狹窄具有能迅速解除氣道梗阻、有效控制氣道再狹窄、延長生存期等優(yōu)點(diǎn)，但由于此技術(shù)尚缺乏多中心、大規(guī)模、前瞻性隨機(jī)對照研究，單中心、小樣本的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)尚不足以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。同時還有諸多問題需要進(jìn)一步解決：①放射性125I粒子氣道支架的研究及技術(shù)尚待進(jìn)一步完善；②放射性125I粒子氣道支架的劑量學(xué)分布尚待進(jìn)一步規(guī)范；③ 放射性125I粒子氣道支架最佳取出時機(jī)尚待進(jìn)一步明確。相信隨著研究的不斷進(jìn)展及臨床技術(shù)的逐漸成熟，放射性125I粒子氣道支架在惡性氣道狹窄疾病的治療中擁有更廣闊的應(yīng)用前景。