血清YKL-40預(yù)測(cè)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者28 d病死率的價(jià)值

楊慶羚，白小燕，劉詩(shī)蘭，李文娟，范筱艾，劉波，陳梅，包勇

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎是指患者經(jīng)呼吸機(jī)治療后，導(dǎo)致患者肺部新發(fā)的肺實(shí)質(zhì)性炎性反應(yīng)，是使用呼吸機(jī)的常見(jiàn)并發(fā)癥，主要臨床癥狀為咳嗽、咯痰、發(fā)熱等，致病菌主要為革蘭陰性桿菌，主要治療方式為抗感染及對(duì)癥支持治療，呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎可導(dǎo)致患者多器官功能不全，進(jìn)展快，預(yù)后差，發(fā)病率和病死率高[1-2]。因此預(yù)測(cè)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的預(yù)后對(duì)臨床治療有指導(dǎo)意義，也對(duì)降低患者病死率有重要意義，目前評(píng)價(jià)預(yù)后的指標(biāo)主要有血清學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)指標(biāo)、病原菌檢測(cè)等，但特異度和敏感度較差[3-4]。YKL-40是一種分泌性蛋白，研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40在肺部感染性疾病中表達(dá)增加，與中性粒細(xì)胞的吞噬作用密切相關(guān)，在一定程度上可反映細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度[4-6]?，F(xiàn)分析YKL-40與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎28 d病死率之間的關(guān)系， 報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年1月—2019年4月成都市第五人民醫(yī)院呼吸科診治呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者134例，以28 d生存情況分為死亡組(n=45)和生存組(n=89)，2組患者性別、血紅蛋白、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、氧合指數(shù)、基礎(chǔ)疾病、合并癥等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：撤掉呼吸機(jī)≥48 h ，胸部CT顯示新的浸潤(rùn)性病灶，加上②～④中至少2項(xiàng)；②支氣管內(nèi)出現(xiàn)膿性分泌物；③外周血白胞計(jì)數(shù)<4×109/L或>10×109/L；④體溫<36℃或>38℃。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者合并肺部腫瘤等；②患者合并醫(yī)源性感染；③臨床資料不完整者；④患者或家屬拒絕簽署知情同意書。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 CPIS評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分和SOFA評(píng)分[7-9]：入院當(dāng)天和第7天由專業(yè)人員評(píng)估患者病情。APACHE Ⅱ評(píng)分主要3部分組成：(1)急性生理改變，主要包括心率、呼吸、動(dòng)脈壓、體溫、氧分壓、意識(shí)障礙、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、肌酐、紅細(xì)胞壓積、電解質(zhì)等,分值越高，代表病情越嚴(yán)重；(2)年齡60～64歲為3分，65～74歲為5分，≥75歲為6分；(3)重要器官功能不全共5分。CPIS評(píng)分由氣體交換指數(shù)、體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、氣道分泌物、分泌物細(xì)菌培養(yǎng)、X線表現(xiàn)組成，分值越高，愈合越差。SOFA得分1～2分為器官障礙，≥3分為器官衰竭。

1.3.2 CRP、YKL-40檢測(cè)：入院當(dāng)天和第7天清晨空腹抽取患者肘靜脈血10 ml，離心取上清液，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清CRP、YKL-40水平，試劑盒購(gòu)自上海西塘生物科技有限公司。

1.3.3 血及氣管分泌物細(xì)菌培養(yǎng)：抽取患者外周靜脈血及氣管分泌物進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)。

2 結(jié) 果

2.1 2組APACHE Ⅱ、CPIS、SOFA評(píng)分比較 死亡組第1、7天APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、CPIS評(píng)分均高于生存組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 2組患者基線資料比較

2.2 2組CRP、YKL-40水平比較 死亡組第1、7天CRP、YKL-40水平均高于生存組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)， 見(jiàn)表3。

表3 2組患者CRP、YKL-40水平比較

2.3 2組病原菌譜感染率比較 血及氣管分泌物細(xì)菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)7種病原菌，2組各種細(xì)菌感染比率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

2.4 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎近期死亡危險(xiǎn)因素分析

2.4.1 單因素分析：呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎近期死亡與第7天APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、YKL-40呈正相關(guān)，與年齡、BMI、第1天YKL-40、APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、CRP、細(xì)菌感染比率、CPIS評(píng)分不相關(guān)，見(jiàn)表5。

2.4.2 各因素對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者28 d病死率的預(yù)測(cè)價(jià)值分析： ROC曲線顯示，YKL-40(第7天)預(yù)測(cè)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎短期病死率的臨界值為18.78 ng/ml，ROC曲線下面積為0.934，95%CI0.889～0.979，P=0.000，APACHE Ⅱ評(píng)分(第7天)預(yù)測(cè)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎短期病死率的臨界值為19.69分，ROC曲線下面積為0.892，95%CI0.830～0.954，P=0.004；SOFA評(píng)分(第7天)預(yù)測(cè)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎短期病死率的臨界值為18.76分，ROC曲線下面積為0.812，95%CI0.737～0.886，P=0.004，見(jiàn)表6、圖1。

表5 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎近期死亡單因素相關(guān)性分析

表6 各因素對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者28 d病死率的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

3 討 論

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎是呼吸機(jī)治療的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，主要危險(xiǎn)因素包括宿主因素和醫(yī)療環(huán)境因素，其中宿主因素有性別、高齡等，醫(yī)療環(huán)境因素有醫(yī)源性損傷、長(zhǎng)期胃腸外營(yíng)養(yǎng)等，主要發(fā)病機(jī)制為口咽部和外界環(huán)境中的致病微生物通過(guò)呼吸機(jī)的侵入性裝置進(jìn)入肺部，并且侵入裝置損傷患者的黏膜及氣道纖毛，使肺部感染的機(jī)會(huì)增大，感染程度加重，易并發(fā)感染性休克、膿毒血癥、多器官功能衰竭等，病死率高達(dá)15%～40%，對(duì)患者的健康造成威脅[10-12]。所以早期對(duì)患者病情進(jìn)行評(píng)估在呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的治療中發(fā)揮重要作用，本研究探討了相關(guān)指標(biāo)對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床治療提供參考。

`表2 2組患者APACHE Ⅱ、CPIS、SOFA評(píng)分比較分)

表4 2組患者病原菌譜感染率比較 [例(%)]

圖1 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎近期死亡的ROC曲線

YKL-40又稱人軟骨蛋白39，主要在軟骨細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞中表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40在免疫防御、抗感染、促進(jìn)組織修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，不僅在肺炎患者中表達(dá)增加，還與肺炎的嚴(yán)重程度有關(guān)，YKL-40的高表達(dá)預(yù)示肺部感染嚴(yán)重，且易反復(fù)發(fā)作[13-15]。APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、CPIS評(píng)分是目前用于評(píng)價(jià)疾病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，APACHE Ⅱ評(píng)分兼顧了既往身體狀況和生理學(xué)指標(biāo)等，評(píng)分越高，預(yù)后越差，CPIS評(píng)分結(jié)合臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查，是多用于反映疾病嚴(yán)重程度的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之一。SOFA評(píng)分可反映機(jī)體多系統(tǒng)的功能狀況和疾病嚴(yán)重程度，對(duì)肺炎的嚴(yán)重程度有評(píng)估價(jià)值[16]。研究結(jié)果顯示，呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎近期死亡與第7天YKL-40、APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分呈正相關(guān)，與年齡、BMI、第1天APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、YKL-40、CRP、細(xì)菌感染率、CPIS不相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)YKL-40在人體免疫中起著重要的作用，具有誘導(dǎo)免疫球蛋白、激活樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、提高抗原敏感性的作用，還可通過(guò)多種細(xì)胞因子通路抑制炎性細(xì)胞的凋亡，與肺炎發(fā)生具有明顯相關(guān)性。YKL-40通過(guò)MAPK、NF-κB途徑誘導(dǎo)支氣管上皮產(chǎn)生IL-8，而IL-8能夠作用于支氣管平滑肌，使平滑肌細(xì)胞出現(xiàn)增殖和遷移，參與肺部反復(fù)感染過(guò)程。田梅等[17]研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40蛋白高表達(dá)提示全身炎性反應(yīng)和重癥肺炎，對(duì)肺炎的預(yù)后和復(fù)發(fā)有預(yù)測(cè)價(jià)值。張永芳等[18]通過(guò)對(duì)復(fù)發(fā)性肺炎患兒的研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40蛋白與復(fù)發(fā)性肺炎體內(nèi)免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng)異常激活有關(guān)。

YKL-40蛋白主要通過(guò)細(xì)胞因子途徑和MAPK調(diào)節(jié)免疫，促使免疫因子釋放，抑制免疫細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)炎性反應(yīng)的抵抗能力，炎性反應(yīng)越重，其表達(dá)水平越高，呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者體內(nèi)YKL-40蛋白高表達(dá)的相關(guān)機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可能與肺炎患者感染的嚴(yán)重程度有關(guān)，YKL-40蛋白高表達(dá)提示呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎預(yù)后不佳[13，19]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40蛋白的表達(dá)水平對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎28 d的生存情況有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，特異度和敏感度較高。

綜上，YKL-40蛋白是呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，可作為評(píng)估預(yù)后的參考指標(biāo)，當(dāng)血清中YKL-40蛋白水平>18.78 ng/ml時(shí)，提示患者預(yù)后不佳，應(yīng)該采取積極的治療措施。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

楊慶羚、白小燕：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫；劉詩(shī)蘭、李文娟：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核;范筱艾、劉波：實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理，論文修改;陳梅：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;包勇：課題設(shè)計(jì)，論文撰寫