碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌對(duì)替加環(huán)素的耐藥機(jī)制研究進(jìn)展

張娣，周志慧

（浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院感染科，浙江 杭州）

0 引言

肺炎克雷伯菌是常見的腸桿菌科細(xì)菌，據(jù)CHINET（中國(guó)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)）監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，歷年來肺炎克雷伯菌臨床檢出率僅次于大腸埃希菌，位居革蘭氏陰性菌第二名。感染部位可累及呼吸道、泌尿道、腸道、皮膚軟組織等[1]，由于碳青霉烯類抗生素不合理的使用，碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）在全球范圍內(nèi)不斷增加，已成為最重要的醫(yī)院內(nèi)感染病原體之一[2]，其感染控制難度大，病死率高，迫使我們?nèi)ふ倚碌目垢腥痉桨?。替加環(huán)素是甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，為米諾環(huán)素的衍生物，2005 年被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)使用[3]。它通過可逆結(jié)合細(xì)菌核糖體30S 亞基，干擾16S rRNA 的A 位點(diǎn)來抑制蛋白質(zhì)的合成，達(dá)到抗菌目的[4]。替加環(huán)素對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌均具有抗菌活性[5,6]，并且是治療CRKP 感染的少數(shù)可選擇藥物之一[7]。然而自替加環(huán)素上市后，替加環(huán)素耐藥的CRKP 菌株（T-CRKP）相繼被報(bào)道。因此，為減少細(xì)菌耐藥，為臨床診治提供參考，本文就CRKP 對(duì)替加環(huán)素的耐藥機(jī)制以及T-CRKP 感染的治療選擇進(jìn)行綜述。

1 CRKP 流行現(xiàn)狀

隨著碳青霉烯類藥物大量使用，CRKP 菌株在世界范圍內(nèi)檢出率逐年增加，美國(guó)疾控中心（CDC）報(bào)告顯示，2001-2011 年美國(guó)耐碳青酶烯類腸桿菌科（CRE）的比例從1.2%增至4.2%，其中CRKP 占CRE 的比例從1.6%增至10.4%[8]。根據(jù)CHINET 數(shù)據(jù)，我國(guó)CRKP 菌株檢出率也呈持續(xù)上升態(tài)勢(shì)，肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率從2005 年的3.0%和2.9%分別提高到2018 年的25%和26.3%，耐藥率提高了8 倍以上[9]。產(chǎn)碳青霉烯酶是腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類藥物耐藥的主要機(jī)制，首例產(chǎn)肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniae carbapenemase，KPC）的肺炎克雷伯菌于1996 年在美國(guó)被發(fā)現(xiàn)[10]，隨后不同類型的碳青霉烯酶如新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶（NDM）、維羅納整合素編碼的金屬β-內(nèi)酰胺酶（VIM）、亞胺培南酶金屬β-內(nèi)酰胺酶（IMP）和苯唑西林酶-48（OXA-48）等也相繼被報(bào)道，并在全球范圍內(nèi)迅速傳播。不同地區(qū)碳青霉烯酶的分布也有所不同，我國(guó)CRKP 菌株以產(chǎn)KPC 酶為主，產(chǎn)NDM 的肺炎克雷伯菌在美國(guó)、加拿大、希臘等歐洲國(guó)家較多見，而產(chǎn)OXA-48 型的菌株在土耳其和北非廣泛傳播[11]。近年來，主要流行于國(guó)外的碳青霉烯酶類型在國(guó)內(nèi)也開始檢出，如OXA-48 型CRKP 菌株[12]。隨著CRKP 菌株的傳播，其感染率逐年增加，有研究顯示，CRKP 感染是院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，死亡率高達(dá)40%-50%[13,14]，特別是血流感染（BSI）、入住ICU、實(shí)體器官移植（SOT）患者[15,16]。鑒于其高病死率，這迫使我們?nèi)ふ矣行У目垢腥痉桨浮?/p>

2 替加環(huán)素抗菌機(jī)制及應(yīng)用

替加環(huán)素是甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，為米諾環(huán)素的衍生物，它是在米諾環(huán)素四環(huán)結(jié)構(gòu)的D 環(huán)第9 位碳原子上加入叔-丁基氨基乙酰胺基側(cè)鏈。與四環(huán)素類作用機(jī)制類似，替加環(huán)素通過可逆結(jié)合核糖體30S 亞基，干擾16S rRNA 的A 位點(diǎn)來抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，達(dá)到抗菌目的[4]。由于替加環(huán)素存在長(zhǎng)側(cè)鏈，產(chǎn)生了位阻效應(yīng)，同時(shí)其能與核糖體結(jié)合的更緊密，因而能克服細(xì)菌對(duì)四環(huán)素類耐藥的外排泵tet（A-E）和核糖體保護(hù)tet（M）機(jī)制，對(duì)多重耐藥菌有良好的抗菌活性[17]。替加環(huán)素不需要根據(jù)腎功能情況調(diào)整劑量，其療效受患者的年齡、性別或疾病變化等影響較小[6]，在2005 年，已被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜的腹腔感染，復(fù)雜的皮膚軟組織感染以及社區(qū)獲得性肺炎（CAP），并建議靜脈用藥首劑100 mg，維持劑量50 mg，q12h，在某些重癥感染情況下，負(fù)荷劑量可達(dá)200mg，維持劑量100mg，q12h[18]。

3 CRKP 對(duì)替加環(huán)素耐藥機(jī)制研究

自替加環(huán)素被批準(zhǔn)使用以來，臨床上出現(xiàn)越來越多T-CRKP菌株的報(bào)道，我國(guó)2018 年CHINET 顯示9225 株CRKP 對(duì)替加環(huán)素耐藥率達(dá)3.6%[9]，較前有增長(zhǎng)趨勢(shì)，這給臨床的治療帶來了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。CRKP 對(duì)替加環(huán)素的耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣，耐藥結(jié)節(jié)細(xì)胞分裂（RND）型外排泵AcrAB-TolC 過表達(dá)是主要耐藥機(jī)制，后有研究證實(shí)OqxAB、KpgABC 外排泵過表達(dá)、tet（A）突變、核糖體蛋白rpsj 基因突變均參與耐藥過程。詳細(xì)機(jī)制描述如下（圖1）。

3.1 RND 型外排泵

RND 型外排泵過表達(dá)介導(dǎo)的替加環(huán)素耐藥在革蘭陰性細(xì)菌中很普遍，如銅綠假單胞菌中的 MexXY 外排泵、粘質(zhì)沙雷菌中的SdeXY 外排泵、腸桿菌屬中的AcrAB 和OqxAB 外排泵、大腸埃希菌中的 AcrAB 和AcrEF 外排泵等。在肺炎克雷伯菌中以AcrABTolC 和OqxAB 外排泵為主[19]。

圖1 CRKP 對(duì)替加環(huán)素耐藥，各調(diào)節(jié)因子間相互作用

RND 型外排泵中最常見的AcrAB-TolC 外排泵由膜融合蛋白AcrA、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白AcrB、通道蛋白TolC 三種蛋白組合而成。先前的研究表明AcrAB 蛋白的表達(dá)受AraC 家族中的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子調(diào)節(jié)，分別是RamA、MarA、SoxS 和rarA。它們通過與啟動(dòng)子相互作用，激活外排泵，賦予替加環(huán)素的抗性。而局部抑制因子RamR、MarR、SoxR 分別通過抑制RamA、MarA、SoxS 基因的表達(dá)從而抑制外排泵AcrAB 的表達(dá)，來發(fā)揮負(fù)性作用[20-22]，同時(shí)抑制因子acrR、Lon 蛋白等這些基因的突變也會(huì)導(dǎo)致過度的轉(zhuǎn)錄激活，引起腸桿菌科中AcrAB 外排泵的上調(diào)[21、23、26]。He 等人[23]在三株TCRKP 菌株中發(fā)現(xiàn)了ramA 的過表達(dá)，進(jìn)一步的分析證實(shí)了這些菌株中存在ramR 突變，用野生型ramR 轉(zhuǎn)化一個(gè)突變體能恢復(fù)對(duì)替加環(huán)素的敏感性，同時(shí)抑制ramA 和acrB 的過表達(dá)。該研究證實(shí)了ramR 突變從而引起ramA 激活A(yù)crAB 外排泵過表達(dá)是CRKP 對(duì)替加環(huán)素耐藥的主要機(jī)制。多篇研究報(bào)道了RamR 基因最常見的是開放閱讀框內(nèi)的插入、缺失、點(diǎn)突變等突變類型，而Ye等人[24]發(fā)現(xiàn)在2 株TCRKP 菌株中ramR 開放閱讀框ORF 區(qū)域無(wú)突變，但在其上游核糖體結(jié)合區(qū)域（RBS）有12 個(gè)堿基的缺失，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)該缺失不影響ramR 的轉(zhuǎn)錄，但影響蛋白質(zhì)合成，間接引起外排泵AcrAB 表達(dá)升高，該研究補(bǔ)充了ramR 的突變類型。隨著研究的深入，Rosenblum 等[25]發(fā)現(xiàn)部分ramR 基因突變并不影響ramA 的表達(dá)水平升高，隨后研究證實(shí)ramA 與其周圍基因romA 形成的romA-ramA 基因座受雙啟動(dòng)子的調(diào)控，即兩個(gè)ramR結(jié)合位點(diǎn)。作者還發(fā)現(xiàn)部分菌株無(wú)ramR 基因突變，但仍過表達(dá)ramA 基因，暗示可能存在次級(jí)調(diào)控因子控制ramA 表達(dá)。Yoo 等人[19]在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究，他們獲得的2 株CRKP 菌株均屬于ST147 型，一株對(duì)替加環(huán)素敏感，另一株耐藥，基因?qū)W分析提示耐藥菌株中存在6，096 bp 的片段插入，插入端兩側(cè)為TATAT 重復(fù)序列，該序列破壞了ramA 上游的romA 基因，導(dǎo)致啟動(dòng)子替換，從而引起ramA 基因更強(qiáng)的激活。該研究證明ramA 自身的改變，也會(huì)引起AcrAB 外排泵上調(diào)，從而導(dǎo)致耐藥出現(xiàn)。除了經(jīng)典的ramA-AcrAB 途徑外，marA、soxS 等均對(duì)AcrAB 的過表達(dá)起到各自作用，但不占主導(dǎo)地位[23,27]。

在大腸埃希菌中，Lon 蛋白參與marA 的降解，Lon 的缺失或突變會(huì)導(dǎo)致marA 濃度升高，從而增加AcrAB 外排泵的表達(dá)，引起對(duì)替加環(huán)素耐藥。Li 等人[26]從替加環(huán)素治療CRKP 感染患者的血液中分離出T-CRKP，在替加環(huán)素誘導(dǎo)下獲得了6 株替加環(huán)素抗性突變體，全基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)5 株中有Lon 基因突變，包括三種不同類型的點(diǎn)突變，通過構(gòu)建野生型Lon 質(zhì)粒，基因敲除回補(bǔ)等試驗(yàn)證明，Lon 突變體比野生株表現(xiàn)出更高的替加環(huán)素的抗性，首次證明Lon 突變參與肺炎克雷伯菌對(duì)替加環(huán)素耐藥，具體機(jī)制需要進(jìn)一步研究闡明。

同屬RND 家族由質(zhì)粒編碼的多藥外排泵OqxAB 已被確認(rèn)介導(dǎo)了腸桿菌科細(xì)菌多重耐藥（MDR）。過表達(dá)的OqxAB 可降低多種藥物如替加環(huán)素、喹諾酮類、呋喃妥因和氯霉素等敏感性[28]。在2012 年，Veleba 等人[29]發(fā)現(xiàn)一新型AraC 型轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，命名為rarA，在肺炎克雷伯菌和腸桿菌屬中，染色體編碼的rarA 調(diào)節(jié)基因位于外排OqxAB 的下游，通過實(shí)時(shí)定量PCR（RT-PCR）發(fā)現(xiàn)rarA 上調(diào)的菌株，OqxA 基因的表達(dá)也相應(yīng)升高，同時(shí)通過克隆轉(zhuǎn)化等實(shí)驗(yàn)證實(shí)rarA 是OqxAB 外排泵正向調(diào)節(jié)因子?；蚯贸匮a(bǔ)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)敲除acrAB 基因后，即使存在rarA 高表達(dá)，該菌株對(duì)替加環(huán)素的MIC 仍不變，證實(shí)了rarA 發(fā)揮作用需要功能性AcrAB 外排泵的存在，但獨(dú)立于其他AraC 調(diào)節(jié)基因。后Xue 等[27]發(fā)現(xiàn)他們獲得的9 株TCRKP 菌株中，有4 株替加環(huán)素MIC 較高（16μg/mL），通過RT-PCR 證實(shí)這4 株菌株過表達(dá)rarA 及oqxB 基因，另外5 株無(wú)過表達(dá)，作者認(rèn)為rarA 以及外排泵OqxAB 在選擇高水平替加環(huán)素耐藥菌株中發(fā)揮更重要的作用。臺(tái)灣一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，2 株TCRKP 菌株中無(wú)AcrAB 和OqxAB 外排泵的過表達(dá)[30]，提示可能還存在其他調(diào)節(jié)因素參與耐藥過程。

除 了AcrAB-TolC、OqxAB 外 排 泵 外， Nielsen 等 人[31]在2014 年首次發(fā)現(xiàn)RND 家族新成員，命名為kpgABC 外排泵。他們分離出的TCRKP 菌株無(wú)上述常見的外排泵基因表達(dá)量增加或者突變，全基因組測(cè)序揭示了在KpgABC 外排泵操縱子上游85 bp存在IS 5 插入序列。既往報(bào)道插入序列（IS）可以上調(diào)大腸埃希菌中AcrAB 外排泵和鮑曼不動(dòng)桿菌AdeABC 外排泵的表達(dá)，從而引起替加環(huán)素非易感性，但在肺炎克雷伯菌中尚未報(bào)道。文章通過RT-PCR 發(fā)現(xiàn)有IS5 插入序列的菌株存在kpgA 和kpgB 過表達(dá)現(xiàn)象，隨后通過對(duì)kpgABC 操縱子的克隆轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明kpgABC 過表達(dá)會(huì)導(dǎo)致臨床相關(guān)的替加環(huán)素耐藥性增加，且不需要功能性AcrAB 外排泵輔助。這一發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充了我們?cè)贑RKP 對(duì)替加環(huán)素耐藥機(jī)制上的認(rèn)識(shí)。

3.2 MFS 型外排泵

Tet（A）蛋白為最常見的主要易化子超家族（MFS）外排泵，主要介導(dǎo)病原體對(duì)四環(huán)素類抗生素耐藥。既往報(bào)道替加環(huán)素其能克服細(xì)菌對(duì)四環(huán)素類的抗性機(jī)制，而Akiyama T 等人發(fā)現(xiàn)沙門菌攜帶的tet（A）基因不僅賦予四環(huán)素的抗性，同時(shí)也降低了對(duì)替加環(huán)素的敏感性[32]。隨后有研究證實(shí)在大腸埃希菌中Tet 蛋白均可以突變，從而獲得對(duì)替加環(huán)素的高水平[Tet（A）和Tet（X）]或低水平[Tet（K）和Tet（M）]抗性[33]。2017 年，Sheng[34]等人鑒定出TCRKP 菌株中具有兩個(gè)雙移碼突變的tet（A）變體，1 型和2 型，其中2 型是新穎的。用攜帶1 型和2 型tet（A）的質(zhì)粒轉(zhuǎn)化的親本菌株分別使替加環(huán)素MIC 增加8 倍和4 倍，并通過基因敲除實(shí)驗(yàn)證實(shí)在ramR 缺失情況下同時(shí)合并tet（A）突變對(duì)介導(dǎo)肺炎克雷伯菌替加環(huán)素耐藥具有協(xié)同作用。Tet（A）突變的報(bào)道受到廣泛關(guān)注，Du 等人[35]也發(fā)現(xiàn)Tet（A）基因中的一個(gè)氨基酸取代（S251A）突變是引起替加環(huán)素抗性發(fā)展的原因，并通過接合實(shí)驗(yàn)證實(shí)Tet（A）的可轉(zhuǎn)移能力。而另有研究觀察到在對(duì)替加環(huán)素敏感CRKP 菌株中存在與耐藥菌株相同的tet（A）突變體，表明該基因在正常條件下不表達(dá)，但在長(zhǎng)期使用替加環(huán)素處理后可誘導(dǎo)耐藥。此外，tet（A）基因在含有blaKPC-2 基因的接合質(zhì)粒中被發(fā)現(xiàn)[36]，這應(yīng)引起臨床上高度關(guān)注，用替加環(huán)素治療該類型CRKP 菌株感染很容易誘導(dǎo)耐藥的進(jìn)化和傳播。Tet （X）已被證明可以編碼一種依賴于黃素的單加氧酶，這種酶可以修飾替加環(huán)素。最近，He 等人[37]報(bào)道了動(dòng)物和人類腸桿菌科和不動(dòng)桿菌屬中2 種獨(dú)特的質(zhì)粒介導(dǎo)可轉(zhuǎn)移的替加環(huán)素耐藥基因tet（X3）和tet（X4），它們可以使四環(huán)素類全部失活包括替加環(huán)素以及被FDA 最新批準(zhǔn)的eravacycline 和omadacycline。雖然該基因尚未在肺炎克雷伯菌中發(fā)現(xiàn)，也未在人類范圍廣泛傳播，但臨床上應(yīng)警惕腸桿菌科tet（X）變異的發(fā)生，這對(duì)于評(píng)估因tet（X）變異感染而產(chǎn)生高水平替加環(huán)素耐藥性的患者的危險(xiǎn)因素和臨床結(jié)局至關(guān)重要。

3.3 核糖體蛋白

替加環(huán)素通過與細(xì)菌核糖體30S 亞基的結(jié)合抑制蛋白質(zhì)合成來發(fā)揮抗性作用。由rpsj 基因編碼的S10 蛋白為30S 核糖體亞基的組成部分，已有報(bào)道稱該突變與淋病奈瑟菌中的四環(huán)素抗性有關(guān)[38]。Villa 等人[22]發(fā)現(xiàn)rpsj 基因位于肺炎克雷伯菌基因組的單一拷貝中，并在所有腸桿菌科中都是保守的，該基因突變可能會(huì)改變替加環(huán)素結(jié)合位點(diǎn)附近的核糖體結(jié)構(gòu)或干擾Mg2+的配位，導(dǎo)致替加環(huán)素與16S rRNA 的結(jié)合較弱，從而引起耐藥。隨后He 等人[39]鑒定出rpsj 基因中的V57L 氨基酸取代突變，與Villa 等人發(fā)現(xiàn)相同，通過轉(zhuǎn)化互補(bǔ)實(shí)驗(yàn)表明rpsJ 突變是替加環(huán)素耐藥發(fā)生的主要原因，這項(xiàng)研究第一次提供直接的體內(nèi)證據(jù)，證明rpsJ 基因的進(jìn)化可以導(dǎo)致在替加環(huán)素治療CRKP 感染的患者期間產(chǎn)生耐藥。由于該基因位于CRKP 菌株的染色體上，這為臨床上提供警示：在替加環(huán)素的選擇性壓力下，可能發(fā)生rpsJ 突變，導(dǎo)致耐藥發(fā)生，從而使治療失敗。

4 T-CRKP 感染的治療選擇

CRKP 對(duì)替加環(huán)素耐藥主要為外排泵的過表達(dá)所致，多數(shù)研究表明用外排泵抑制劑如羰基氫化氯苯腙（CCCP）、苯丙氨酸-精氨酸-β-萘胺（PAβN）、1-（1-萘甲基）哌嗪（NMP）等能不同程度的恢復(fù)病原體對(duì)替加環(huán)素敏感性[23,27,40]，因此目前正在研發(fā)的外排泵抑制劑對(duì)于T-CRKP 感染患者來說可能是種有效的選擇。多黏菌素能直接結(jié)合并中和細(xì)菌脂多糖的“脂質(zhì)A”部分，從而促進(jìn)細(xì)胞裂解發(fā)揮抗菌作用[41]，近些年已成為治療CRKP 感染的“最后手段”，然而多黏菌素耐藥的肺炎克雷伯菌相關(guān)的報(bào)道越來越多，同時(shí)基于其腎毒性等不良事件，該藥的選擇受到一定限制。與單一療法相比，抗菌藥物聯(lián)合使用能表現(xiàn)良好的優(yōu)越性。有報(bào)道顯示，磷霉素、慶大霉素等較老的抗生素與多黏菌素合用，常能達(dá)到較好的療效[42]。

當(dāng)然，為了應(yīng)對(duì)MDR 微生物的傳播，近年來也開發(fā)了一些新型抗生素。頭孢他啶/阿維巴坦是近期被批準(zhǔn)使用的三代頭孢與新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的組合，已獲許治療腹部感染，尿路感染和醫(yī)院獲得性肺炎（HAP），其能夠抑制Ambler A 類，C 類和部分D 類β-內(nèi)酰胺酶，但對(duì)B 類金屬酶無(wú)效。因而有研究發(fā)現(xiàn)頭孢他啶/阿維巴坦與針對(duì)B 類金屬β 內(nèi)酰胺酶的氨曲南結(jié)合，在治療XDR（泛耐藥）肺炎克雷伯菌感染中能發(fā)揮良好療效[43]。美羅培南-vaborbactam為碳青霉烯/A 類和C 類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的組合，2017 年已被FDA 批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜的尿路感染，目前正在進(jìn)行III 期臨床試驗(yàn)，評(píng)估與哌拉西林/他唑巴坦相比在治療醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）的療效和安全性[44]。Eravacycline是一種新型的全合成四環(huán)素，化學(xué)結(jié)構(gòu)類似替加環(huán)素[45]，對(duì)革蘭陽(yáng)性和陰性耐藥菌均具有廣譜活性，包括表達(dá)不同類型的β-內(nèi)酰胺酶，如產(chǎn)超廣譜β 內(nèi)酰胺酶（ESBL），KPC 和OXA 的腸桿菌科細(xì)菌，顯示出比替加環(huán)素更高的抗菌效應(yīng)[46]，未來可能是治療HAP、VAP 有潛力的抗生素。除了抗生素類，糞便微生物群移植（FMT）近些年來也是研究的熱點(diǎn)，原理就是利用正常微生物菌群取代含有MDR 細(xì)菌的功能障礙的微生物菌群[47]，但該理論目前還在實(shí)驗(yàn)階段，其有效性有待進(jìn)一步商榷。

5 小結(jié)與展望

目前，泛耐藥（XDR）肺炎克雷伯菌株的檢出率逐年升高，對(duì)全球的公共衛(wèi)生事業(yè)提出新的挑戰(zhàn)。替加環(huán)素作為治療CRKP 感染的為數(shù)不多的藥物之一，近年來耐藥的報(bào)道也呈上升趨勢(shì)，其主要機(jī)制為RND 型外排泵系統(tǒng)的過表達(dá)。近期發(fā)現(xiàn)的tet（X）變異體可介導(dǎo)大腸埃希菌對(duì)替加環(huán)素耐藥，未來可能成為CRKP 對(duì)替加環(huán)素耐藥的新機(jī)制。上述耐藥機(jī)制的深入研究，可以為臨床科室防止TCRKP 的爆發(fā)流行提供一定參考依據(jù)。同時(shí)我們強(qiáng)調(diào)應(yīng)合理使用替加環(huán)素，延長(zhǎng)其使用壽命。針對(duì)T-CRKP 感染的治療，當(dāng)前可用的藥物包括磷霉素、慶大霉素和多黏菌素等舊抗生素以及頭孢他啶/阿維巴坦等新型抗生素。尚未上市的最新型抗生素將來有望成為應(yīng)對(duì)T-CRKP 感染的有效選擇。