高甘油三酯血癥性急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的建立與驗(yàn)證

曾琪琪，梁志海，楊慧瑩，吳青，唐國(guó)都★

（1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣西 南寧）

0 引言

急性胰腺炎（acute pancreatitis， AP）是多種病因致胰酶異常激活，從而引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的炎癥反應(yīng)[1]。近年AP 的發(fā)病率逐年升高，是目前最常見的胃腸道疾病住院的原因之一。AP 的常見病因包括膽石癥、酒精、高甘油三酯血癥、手術(shù)與創(chuàng)傷、乳頭與周圍疾病、內(nèi)分泌與代謝障礙、自身免疫性疾病、藥物性和特發(fā)性等。其中膽石癥、酒精和高甘油三酯血癥（hypertriglyceridemia， HTG）是AP 的三大致病因素，約占AP 發(fā)病的70%以上[2]。高甘油三酯血癥性急性胰腺炎 （hypertriglyceridemia， HTGP）的發(fā)生僅次 于膽石癥和酒精性AP，占AP 發(fā)病的2%～5%[3]。而隨著我國(guó)人民生活水平提高，人們對(duì)“三高飲食”（高脂肪、高蛋白、高糖）的過度攝入，HTGP 呈年輕化、重癥化以及日漸增多的態(tài)勢(shì)[4]。本文通過回顧性研究HTGP患者、膽石癥和酒精性AP 患者的臨床資料，分析和研究HTGP 的相關(guān)危險(xiǎn)因素，建立一個(gè)有效、簡(jiǎn)單的預(yù)測(cè)模型評(píng)估HTGP 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，以期有針對(duì)性地、積極地、有效地降低HTGP 的發(fā)病率。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

研究資料來(lái)源于廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科AP 數(shù)據(jù)庫(kù)，選取2012 年1 月至2016 年12 月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的HTGP 患者作為HTGP 組，同期收治的膽源性和酒精性AP 患者作為非HTGP 組。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究納入因素年齡、性別、民族、BMI、吸煙、飲酒、高甘油三酯血癥、暴飲暴食、糖尿病。患者均有完整的研究資料。AP 的診斷需要滿足以下三個(gè)特征中的兩個(gè)：（1）急性、持續(xù)性的腹痛，常放射至背部；（2）血清淀粉酶或脂肪酶活性至少為正常上限的三倍；（3）CT 增強(qiáng)掃描、MRI 或經(jīng)腹超聲可見AP 特征性表現(xiàn)[5]。HTGP的診斷標(biāo)準(zhǔn)：甘油三酯（triglyceride， TG）＞11.3mmol/L 或TG 為5.65～11.3mmol/L 時(shí)伴有乳糜血，排除其他誘發(fā)因素。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除ERCP 術(shù)后、外傷、用藥史、腹部外科手術(shù)等原因造成的AP；排除復(fù)發(fā)性AP；排除臨床資料不完整的患者。

1.3 研究因素和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

研究因素包含了年齡、性別、民族、BMI、吸煙、飲酒、HTG、暴飲暴食、糖尿病。應(yīng)用R（3.6.0）軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。通過Lasso-logistic 回歸篩選HTGP 的相關(guān)危險(xiǎn)因素，建立預(yù)測(cè)模型。以校準(zhǔn)圖反映模型預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的一致程度。以DCA 將預(yù)測(cè)模型與None 模型比較，評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的凈獲益程度。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究資料

本研究最終納入2012 年1 月至2016 年12 月之間我院收治的287 例急性胰腺炎患者作為建模隊(duì)列。根據(jù)亞特蘭大急性胰腺炎指南（2012 年）和中國(guó)急性胰腺炎診治指南（2013 年），將其中41 例HTGP 患者分為HTGP 組，246 例膽源性和酒精性AP 患者分為非HTGP 組。兩組患者的人口學(xué)特征和疾病臨床特征見表1。

2.2 Lasso-logistic 回歸模型

以是否發(fā)生HTGP 作為結(jié)局變量，根據(jù)研究隊(duì)列中的287 例患者人群和疾病的特征，將回歸系數(shù)非0 的、最優(yōu)的因素納入模型（圖1）。最終進(jìn)入模型的變量依次是高甘油三酯血癥、飲酒、性別、年齡（表2）。

2.3 預(yù)測(cè)模型的建立與驗(yàn)證

基于回歸分析的結(jié)果，4 個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建成預(yù)測(cè)模型的列線圖（圖2）。建模隊(duì)列的C 指數(shù)為0.872 [95%CI（0.819-0.925）]，驗(yàn)證隊(duì)列的C 指數(shù)為0.857，C 指數(shù)均＞0.8，表明模型具有良好的區(qū)分度。預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)圖也顯示實(shí)際模型與預(yù)測(cè)模型之間較好的一致性（圖3）。因此，預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)度和區(qū)分度都表明了模型良好的預(yù)測(cè)能力。

2.4 臨床應(yīng)用

DCA 如圖4 所示，當(dāng)HTGP 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的閾概率＞1%和＜49%時(shí)，則使用此列線圖預(yù)測(cè)HTGP 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)能得到更大的獲益。并且在這一范圍內(nèi)，預(yù)測(cè)模型的凈收益部分明顯高于None 模型；而當(dāng)閾概率＜1%或＞49%時(shí)，預(yù)測(cè)模型的凈收益部分與None 模型無(wú)明顯差別，無(wú)臨床應(yīng)用價(jià)值。

表1 HTGP 組和非HTGP 組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征的差異

圖1 Lasso-logistic 回歸模型進(jìn)行預(yù)測(cè)因素選擇

表2 Lasso-logistic 回歸模型

3 討論

鑒于可視化和直觀性的界面，列線圖在醫(yī)學(xué)實(shí)踐中的應(yīng)用越來(lái)越多，如腫瘤性疾病[6]、藥物不依從性風(fēng)險(xiǎn)[7]、口服抗凝藥的出血風(fēng)險(xiǎn)[8]等。本研究將HTGP 患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、疾病臨床特征納入Lasso-logistic 回歸，在Lasso-logistic 回歸分析的基礎(chǔ)上，將多個(gè)與HTGP 發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行整合，從而建立了HTGP 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型。同時(shí)隊(duì)列的內(nèi)部驗(yàn)證顯示了模型良好的區(qū)分度與校準(zhǔn)度，DCA 確定了一定的閾值范圍的凈獲益。在列線圖中，篩選出的危險(xiǎn)因素納入至模型，用一定比例且?guī)в锌潭鹊木€段來(lái)表示預(yù)測(cè)模型各個(gè)變量之間的相互關(guān)系，有助于個(gè)體化預(yù)測(cè)HTGP 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中約14%的患者發(fā)生HTGP，約86%的患者發(fā)生膽源性和酒精性AP。Lasso-logistic 回歸模型顯示，年齡、性別、飲酒及HTG 與HTGP 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。35～50 歲的OR 值是小于35 歲的1.1 倍，同時(shí)也是大于50 歲的4.0 倍；男性的OR 值是女性的5.1 倍；飲酒的患者OR 值是不飲酒的患者的2.5 倍；有HTG 的OR 值是沒有HTG 的12.9 倍。根據(jù)列線圖評(píng)分可以推測(cè)，35～50 歲、飲酒、男性、HTG 可能是決定HTGP 發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵個(gè)人因素。本研究的287 例患者中，HTGP 患者平均年齡為41.8 歲±10.6 歲，膽源性和酒精性AP 患者平均年齡為51.2 歲±15.9 歲。且大多數(shù)HTGP 患者和非HTGP 患者均為男性。Rosalie A.Carr 等人[9]系統(tǒng)性地闡述了1972 年～2015 年關(guān)于HTGP 的34 項(xiàng)研究，結(jié)論表明HTGP 高發(fā)于40～44 歲的男性。遺傳因素是導(dǎo)致HTG 的主要因素，而肥胖、代謝綜合征、高脂飲食、高BMI、飲酒、糖尿病等次要因素會(huì)進(jìn)一步加重HTG 的發(fā)生和嚴(yán)重程度[10]。主要因素和次要因素之間相互影響，使得HTG 患者發(fā)生AP 的風(fēng)險(xiǎn)是多因素相互作用的結(jié)果[11]。脂類產(chǎn)物的產(chǎn)生增加或分解減少都會(huì)導(dǎo)致血清TG 升高，TG 每升高1mmol/L，AP 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加1.17 倍；當(dāng)TG ≥2mmol/L 時(shí)，與AP 高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[12]。2012 年全國(guó)調(diào)查結(jié)果顯示成人平均TG 為1.38mmol/L，HTG 患病率為13.1%；TG ≥1.7mmol/L 時(shí)診斷為HTG，當(dāng)TG 重度升高時(shí)?？砂榘l(fā)AP[13]。同時(shí)，2019 年一項(xiàng)研究嚴(yán)重HTG 的AP 患者的預(yù)測(cè)模型顯示，與AP 發(fā)生相關(guān)的最高風(fēng)險(xiǎn)因素是嚴(yán)重的高甘油三酯血癥（TG＞11.3mmol/L），其次是膽石癥、過度飲酒、較小的年齡，這一發(fā)現(xiàn)同時(shí)支持了血清TG＞11.30mmol/L 是導(dǎo)致AP 的必要因素的觀點(diǎn)[14]。本研究中85%以上的HTGP 患者有HTG，該類患者發(fā)生HTGP 的風(fēng)險(xiǎn)是非HTG 患者的12.1 倍。HTG 是預(yù)測(cè)模型中風(fēng)險(xiǎn)比最高的因素，這預(yù)示著患者TG 水平是影響HTGP 發(fā)生的關(guān)鍵。因此，對(duì)血脂異常的高危人群進(jìn)行血脂監(jiān)控和調(diào)控，可以降低發(fā)生HTGP 的風(fēng)險(xiǎn)。此外，個(gè)人人口統(tǒng)計(jì)學(xué)如年齡、性別等很難改變，而研究中飲酒對(duì)HTGP 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響也比較突出，所以少飲酒或戒酒對(duì)降低HTGP 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面也起著至關(guān)重要的作用。

圖2 HTGP 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖

圖3 HTGP 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)圖

通過建立一個(gè)準(zhǔn)確有效的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具，可以幫助篩選出發(fā)生HTGP 的高危風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)象，提高對(duì)HTGP 的防控。例如，在臨床治療中，預(yù)測(cè)模型可以指導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行早期干預(yù)措施，以期增強(qiáng)相應(yīng)臨床治療的療效。通過早期預(yù)防，如低脂飲食、多運(yùn)動(dòng)、減少酒精攝入或戒酒等，將使得具有高發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的患者受益。其次，風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型可以作為臨床研究HTGP 的參考。在進(jìn)行臨床回顧性研究時(shí)，研究人員也可以針對(duì)預(yù)測(cè)因素進(jìn)行更可靠的分析。因此，準(zhǔn)確地對(duì)危險(xiǎn)因素的評(píng)估將有助于醫(yī)療人員及時(shí)發(fā)現(xiàn)HTGP 高危對(duì)象并及時(shí)采取預(yù)防措施，并避免在出現(xiàn)有利于凈收益的情況下延遲或中斷相應(yīng)措施。

本研究可能存在一下局限性：本研究為單中心、回顧性研究，可能會(huì)存在一定的選擇偏倚；其次，本研究的納入的樣本量相對(duì)較小，收集的相關(guān)因素較少，這些因素容易對(duì)模型的研究造成一定的影響或偏倚。故而今后的研究可以向多中心、前瞻性的方向發(fā)展，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，納入更多的影響因素進(jìn)行研究，使得模型的性能得到完善和提升。

圖4 HTGP 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的決策曲線分析