口服尼達尼布治療特發(fā)性肺纖維化的有效和安全性的系統(tǒng)綜述及Meta分析

許海燕 賀 麗 鄭燕秋 王 茂

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是指出現(xiàn)在成人肺部發(fā)病原因不明的進行性、彌漫性致纖維化的間質(zhì)性肺炎[1]。受到人口老齡化加劇、環(huán)境污染等因素影響，近年來我國IPF發(fā)病率呈逐年上升趨勢[2]。2017年9月22日勃林格殷格翰新藥乙磺酸尼達尼布軟膠囊獲得我國CFDA批準用于治療IPF。尼達尼布是三重血管激酶抑制劑，可同時阻斷成纖維細胞生長因子受體(FGFR 1-3)、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR 1-3)與血小板源性生長因子受體(PDGFR α和β)，顯著減緩肺纖維化進展，延緩肺功能下降[3-4]。但由于尼達尼布在我國的上市時間較短，國內(nèi)鮮有對該藥的臨床報道。本文搜集整理近年來國內(nèi)外有關(guān)尼達尼布治療IPF的臨床文獻，對治療效果及安全性進行Meta分析及系統(tǒng)綜述，期望能對該藥在我國規(guī)范應用提供循證依據(jù)。

資料與方法

1.研究類型 研究主要納入公開發(fā)表且隨機對照研究的英文及中文臨床文獻。以知網(wǎng)、萬方、維普等中文數(shù)據(jù)庫，Google學術(shù)、ScienceDirect、SpringerLink、NCBI等英文數(shù)據(jù)庫作為文獻檢索途徑；將“尼達尼布”、“特發(fā)性肺纖維化”、“不良反應”、“安全性”、“Nintedanib”、“BIBF-1120”、“Idiopathic pulmonary fibrosis”、“IPF”、“Adverse event”、“safety”等作為主要關(guān)鍵詞，將檢索時間設(shè)置為2000年1月至2019年6月，進行文獻檢索搜集。

2.篩選標準 (1)納入標準：納入文獻中的IPF患者均符合IPF的國際診斷標準[5-6]；文獻類型均為隨機對照實驗研究(RCT)；干預措施均為一組(治療組)患者給予劑量不限的尼達尼布治療，另一組(對照組)患者給予安慰劑或其他藥物治療。

(2)排除標準：研究個體不符合研究范圍的文獻，包括系統(tǒng)綜述、動物實驗、專家意見、會議文獻、僅有摘要發(fā)表等與本研究目的不符的文獻；重復發(fā)表的文獻；臨床數(shù)據(jù)缺乏文獻；非尼達尼布治療、結(jié)果不明的文獻；除中文或英文語種以外的文獻。

3.結(jié)局指標 文獻至少包括以下一項或多項的觀察指標：①用力肺活量(Forced vital capacity，PVC)基線改變；②用力肺活量占預計值百分比(FVC%)下降值；③FVC年下降率；④圣喬治呼吸問卷評分(SGRQ)；⑤IPF急性加重率；⑥IPF相關(guān)死亡率；⑦不良事件。

4.文獻檢索方法 按關(guān)鍵詞檢索文獻，由兩位評價者對文獻獨立完成篩選，納入標準文獻。選出的標準文獻進行交叉核對，如有分歧則咨詢第三方協(xié)助判斷，最終確保檢索文獻一致。納入文獻的提取內(nèi)容主要包括：文獻第一作者、發(fā)表年限、研究類型、樣本量、性別比、年齡、用藥細節(jié)、隨訪時間、結(jié)局指標、結(jié)果測量數(shù)據(jù)等。

5.文獻偏倚風險評價 由兩名評價人員使用Cochrane工具從7個領(lǐng)域?qū)ξ墨I偏倚風險進行質(zhì)量評價，包括：選擇偏倚1(隨機序列的產(chǎn)生)、選擇偏倚2(分配隱藏)、實施偏倚(研究患者、研究人員的設(shè)盲)、測量偏倚(對評估結(jié)局人員采用盲法)、失訪偏倚(結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性)、選擇性報告結(jié)局、其他偏倚。

6.統(tǒng)計學處理 用RevMan 5.3軟件分析文獻結(jié)果。將連續(xù)性變量應用標準化均數(shù)差與95%CI表述；二分類變量應用相對危險度(RR)或比值比(OR)表述，95%CI作為效應量；用χ2進行異質(zhì)性檢驗，用I2進行異質(zhì)性定量分析，對高度異質(zhì)性(I2>50%)以隨機效應模型描述，中低度異質(zhì)性(I2≤50%)以固定效應模型描述。無法合并效應量的文獻進行描述性分析。應用漏斗圖檢驗是否有發(fā)表偏倚，偏倚較小者圖形對稱。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.文獻篩選結(jié)果 本次研究共收集691篇英文文獻與42篇中文文獻，經(jīng)層層分析后最終納入符合要求的文獻6篇，均為英文文獻，我國目前尚無完整的臨床文獻報道(圖1)。

圖1 文獻篩選過程示意圖

表1 納入文獻的方法學質(zhì)量評價

表2 納入文獻的基本特征

表3 納入文獻的患者肺功能檢查指標

2.納入文獻的方法學質(zhì)量評價 共納入6篇尼達尼布治療IPF的臨床文獻，共納入患者2 340例；其中單純口服尼達尼布組共1 436例，安慰劑或其他用藥組共904例。納入文獻的方法學質(zhì)量評價，見表1。

3.納入文獻的基本特征 所納入文獻的第一作者、研究類型、干預方法、病例數(shù)、年齡、病程等基本特征，見表2；患者FVC平均值、FVC占預計值百分比、SpO2等檢查指標，見表3。

4.納入文獻的主要不良反應 患者主要不良反應有腹瀉、惡心、鼻咽炎展等(表4)；其他還有食欲下降、疲勞、呼吸困難、支氣管炎、心臟疾病等(具體數(shù)據(jù)略)。

表4 納入文獻的主要不良反應[n(%)]

圖2 FVC年遞減率森林圖

圖3 癥狀變化森林圖

圖4 日常生活影響森林圖

圖5 活動變化森林圖

圖6 IPF病情進展發(fā)生率森林圖

圖7 任何不良事件發(fā)生率森林圖

圖8 致命性不良事件發(fā)生率森林圖

圖9 急性加重率森林圖

5. FVC年遞減率 Meta分析顯示尼達尼布可顯著延緩IPF患者的FVC年遞減率，與對照組差異具有統(tǒng)計學意義(OR=5.96，95%CI=5.66～6.26，P<0.001)，見圖2。

6. SGRQ各維度評分 Meta分析可見尼達尼布組SGRQ癥狀評分、日常生活評分及活動評分各維度較對照組均有明顯改善，差異均具統(tǒng)計學意義(P<0.001)，見圖3～5。

7.IPF病情進展 Meta分析顯示尼達尼布組與對照組的病情加重發(fā)生率無顯著差異(OR=0.82，95%CI=0.63～1.07，P=0.20)，見圖6。

8.任何不良事件 Meta分析顯示，尼達尼布組不良事件發(fā)生風險增加，與對照組相比差異有統(tǒng)計學意義(OR=1.09，95%CI=1.06～1.12，P<0.001)，見圖7。

9.致命性不良事件 Meta分析顯示，尼達尼布組致命性不良事件發(fā)生率降低，但與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.69，95%CI=0.49～0.97，P=0.27)，見圖8。

10.急性加重 Meta分析顯示，尼達尼布組急性加重率降低，但與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.69，95%CI=0.52～0.91，P=0.43)，見圖9所示。

討 論

IPF是一種無明顯誘因、慢性、進行性、纖維化性間質(zhì)性肺疾病，好發(fā)于中老年人群，具有起病隱匿、病程持續(xù)加重等特征。研究認為，IPF發(fā)病過程潛在的損傷更多的是由纖維化造成，而纖維化的過程由無數(shù)個生長因子及其下游胞內(nèi)信號通路所組成，生長因子能夠促進有絲分裂，因此如何抑制生長因子及細胞通路，是減少纖維化生成的重點[12]。吡非尼酮、尼達尼布等藥物能夠有效抑制轉(zhuǎn)化生長因子、腫瘤壞死因子、其他炎癥因子等，具有抗炎抗纖維化作用，是近年來用于治療IPF的常用藥物[13]。其中，尼達尼布是三重酪氨酸激酶抑制劑及生長因子拮抗藥物，能夠拮抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，b-FGF)、血小板源性生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)等，其通過VEGF、b-FGF、PDGF等介導的信號通路抑制新生血管的形成，減少肺膠原蛋白合成及纖維因子表達，有更好的抗肺纖維化作用。本次通過對國外臨床文獻的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，接受尼達尼布治療的IPF患者病情進展得到有效抑制，肺功能FVC惡化及FVC年下降率得到減輕，較之于對照組，尼達尼布組對IPF的治療體現(xiàn)出了顯著效果。

2011年在Richeldi等[6]所報道的一項為期52周的尼達尼布治療IPF的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床研究中，分別給予實驗組患者尼達尼布25、50、100、150 mg/次口服，每日2次，對照組則予以安慰劑治療。結(jié)果可見，每日最高劑量(300 mg)的尼達尼布組減緩FVC下降效果最為明顯，且患者生活質(zhì)量評分更顯著，急性加重發(fā)生率得到改善，提示高劑量尼達尼布用藥對IPF患者有良好的治療作用。Vancheri 等[10]研究認為，IPF患者單純應用尼達尼布其FVC等肺功能指標有較好改善，且予以尼達尼布聯(lián)合吡非尼酮治療的患者FVC更佳，證明尼達尼布單藥應用或聯(lián)合其他抗纖維藥物均能獲得較好療效。本研究Meta分析顯示，尼達尼布用藥能顯著延緩IPF患者的FVC年遞減率。且尼達尼布組SGRQ量表的癥狀評分、日常生活評分及活動評分較對照組改善顯著，提示該藥對改善IPF患者癥狀及活動相關(guān)生活質(zhì)量有一定作用。

本次研究中，較對照組而言尼達尼布組不良事件總發(fā)生風險增加，但兩組致命性不良事件發(fā)生率無比較差異。在Richeldi 等[7]2014年的研究中，認為尼達尼布用藥中最常見的不良反應為胃腸道反應，該文獻還報道了鮮少發(fā)生的有潛在臨床重要性的事件，提示隨著IPF病情進展，還有可能導致其他病變。Corte 等[8]的研究中，認為尼達尼布具有可管理的安全性與耐受性，即治療期間雖有較高不良反應，但幾乎都為輕中度，能通過對癥處理及給藥方案靈活調(diào)整來改善。該研究還發(fā)現(xiàn)，尼達尼布治療后患者會出現(xiàn)肝酶或膽紅素水平升高，但尚不清楚機制，建議在患者治療前及治療過程中注意監(jiān)測各指標變化，以確保用藥安全。綜合各篇文獻來看，尼達尼布長期用藥容易引起胃腸道不良反應，但患者不良反應通常可逆，通過對癥處理可緩解。

本研究受限于臨床實驗資料的稀少，存在一定程度的不足。一是研究僅納入了6篇英文文獻，樣本量不足一定程度上可能影響結(jié)論的信服度；二是本文只限于對IPF接受尼達尼布治療的研究，缺乏其他類型肺纖維化接受尼達尼布治療的臨床資料；三是尼達尼布研發(fā)及上市時間較短，在我國的應用時間更短，國內(nèi)鮮有臨床研究，客觀限制了尼達尼布應用于中國IPF患者的療效及安全性研究。國內(nèi)臨床需繼續(xù)努力開展實驗研究，以進一步明確尼達尼布在我國IPF患者中應用的效果。

綜上所述，Meta分析顯示尼達尼布用于IPF的治療時，能延緩患者肺功能惡化，改善生活質(zhì)量，且該藥所造成的腹瀉、惡心、嘔吐等不良反應通常在可控范圍內(nèi)。