基于線粒體能量代謝探討“損其心者，調(diào)其營(yíng)衛(wèi)”防治動(dòng)脈粥樣硬化理論＊

王 瑩，吳 瑤，冷 雪，杜 瑩，劉文俊，宋 囡

（遼寧中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臟象理論及應(yīng)用教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 沈陽(yáng) 110847）

據(jù)《中國(guó)心血管報(bào)告2018》數(shù)據(jù)[1]顯示，中國(guó)目前約有2.9 億心血管病患者，心血管疾病已成為中國(guó)城鄉(xiāng)居民的第一位死因，是我國(guó)面臨的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是心腦血管等疾病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，隨著人們生活方式的改變，由AS 所致的冠心病、腦卒中等心腦血管疾病的發(fā)生率和病死率呈逐年上升趨勢(shì)，已成為基礎(chǔ)和臨床研究的焦點(diǎn)。因此如何預(yù)防AS的發(fā)生以及控制AS患者的病情發(fā)展，是醫(yī)學(xué)界亟待解決的難題。中醫(yī)認(rèn)為脾虛失健，營(yíng)衛(wèi)運(yùn)行失度，營(yíng)氣壅塞而不行，衛(wèi)氣郁滯而不舒，則津液不得氣化，聚而成痰，痰瘀互結(jié)，阻滯脈道，亦可發(fā)生胸痹等癥[2]，此病屬于西醫(yī)AS 范疇。近年來(lái)研究[3]發(fā)現(xiàn)線粒體能量代謝失衡與AS 的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。本文基于《內(nèi)經(jīng)》“營(yíng)衛(wèi)理論”，從西醫(yī)“血管”與中醫(yī)“脈”具有相關(guān)性為切入點(diǎn)，以線粒體能量代謝障礙為重要靶點(diǎn)，基于“損其心者，調(diào)其營(yíng)衛(wèi)”的治則治法，通過(guò)健脾法能夠調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，促進(jìn)線粒體能量代謝，應(yīng)用團(tuán)隊(duì)的專利方—化瘀祛痰方(No.ZL200710010845.9)進(jìn)行干預(yù)，挖掘和豐富了AS 的現(xiàn)代生物學(xué)機(jī)制，為“損其心者，調(diào)其營(yíng)衛(wèi)”指導(dǎo)AS 的防治奠定了科學(xué)基礎(chǔ)，也為下一步課題的深入研究提供支撐。

1 “損其心者，調(diào)其營(yíng)衛(wèi)”是防治AS的重要治則

1.1 脾氣健運(yùn)是營(yíng)衛(wèi)和調(diào)的基礎(chǔ)

《類經(jīng)·五臟異藏虛實(shí)異病》[4]曰：“營(yíng)出中焦，受氣取汁，變化而赤是謂血，故曰脾藏營(yíng)?！薄端氖バ脑础るs病解下》[5]曰：“四肢，諸陽(yáng)之本，營(yíng)衛(wèi)之所起止，而追其根原，實(shí)秉氣于脾胃。脾土左旋，水升而化血，胃土右轉(zhuǎn)，火降而化氣。血藏于肝，氣統(tǒng)于肺，而行于經(jīng)絡(luò)，則曰營(yíng)衛(wèi)。四肢之輕健而柔和者，營(yíng)衛(wèi)之滋榮，而即脾胃之灌注也”?？梢姞I(yíng)氣是由中焦脾胃運(yùn)化的水谷精微化生血液進(jìn)入脈中，同時(shí)脈在衛(wèi)氣的作用下也能夠壅遏營(yíng)血，起到充養(yǎng)血脈并維持血液在脈中運(yùn)行的作用，因此脾氣在營(yíng)衛(wèi)之氣的生成、布散、固攝等方面均發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。蘇麗香[6]認(rèn)為營(yíng)衛(wèi)均為中焦脾胃化生，“中者，脾胃也，營(yíng)衛(wèi)生成于水谷，而水谷轉(zhuǎn)輸于脾胃，故中氣立，則營(yíng)衛(wèi)流行而不失其和”，說(shuō)明脾氣健運(yùn)，則營(yíng)衛(wèi)調(diào)和。

1.2 “脾失健運(yùn)，營(yíng)衛(wèi)失調(diào)”是AS形成的基礎(chǔ)

AS 在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中并無(wú)確切的病名，多歸屬于“胸痹”、“心痛”、“中風(fēng)”、“心悸”等范疇。AS 的病位在血管，此血管與中醫(yī)的“脈”作為容納血液的組織器官，具有同一性。高爾鑫[7]認(rèn)為營(yíng)衛(wèi)來(lái)源于脾胃化生的水谷精微，脾胃之氣虧虛則營(yíng)衛(wèi)失和，疾病叢生?！秱摗け婷}法》明確指出：“營(yíng)衛(wèi)不通，凝不流”，《金匱要略·藏府經(jīng)絡(luò)先后病脈證》言：“血脈相傳，壅塞不通”，可見脾虛失健，營(yíng)衛(wèi)運(yùn)行失度，營(yíng)氣澀而不行，衛(wèi)氣郁而不舒，則津液不得氣化，聚而成痰，痰瘀互結(jié)，脈絡(luò)受阻，亦可發(fā)生胸悶、胸痛等癥。肖維剛等[8]認(rèn)為營(yíng)衛(wèi)循脈而行，脈絡(luò)通暢則營(yíng)衛(wèi)和調(diào)，若脾失健運(yùn)，營(yíng)衛(wèi)交會(huì)生化失常，氣血津液輸布障礙，津凝為痰，血滯為瘀，痰瘀膠結(jié)，阻于脈道，形成AS。王磊等[9]亦認(rèn)為營(yíng)血津液行于脈，以氣為帥，“氣虛不足以推血，則血必有瘀”。脾氣虧虛，失于運(yùn)化，營(yíng)衛(wèi)失和，氣滯為郁，血滯成瘀，津停痰生，痰瘀蘊(yùn)結(jié)日久易損傷脈絡(luò)導(dǎo)致AS。這種痰、瘀等病理因素對(duì)脈道的影響?yīng)q如AS 進(jìn)展過(guò)程中脂質(zhì)沉積、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮損傷、細(xì)胞自噬和凋亡等過(guò)程，故探討脾失健運(yùn)，營(yíng)衛(wèi)失和，痰瘀沉遁于脈道而成對(duì)AS 的防治具有積極意義。

1.3 “損其心者，調(diào)其營(yíng)衛(wèi)”是治療AS的原則

“損其心者，調(diào)其營(yíng)衛(wèi)”出自《難經(jīng)·十四難》，其原文中載：“二損損于血脈，血脈虛少，不能榮于五臟六腑......損其心者，調(diào)其營(yíng)衛(wèi)”，可見此處之“心”指代心—血—脈循環(huán)系統(tǒng)；調(diào)，有調(diào)節(jié)、調(diào)治、調(diào)養(yǎng)之義，體現(xiàn)出中醫(yī)以人為本的整體觀。通過(guò)調(diào)整營(yíng)衛(wèi)氣血，使?fàn)I衛(wèi)交會(huì)生化，脈絡(luò)通暢無(wú)滯，氣血調(diào)達(dá)和順，則機(jī)體氣血津液等精微物質(zhì)才能正常發(fā)揮作用。因此基于“損其心者，調(diào)其營(yíng)衛(wèi)”為治則指導(dǎo)AS 及其相關(guān)心腦血管疾病的防治亦發(fā)揮了重要的作用。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“營(yíng)氣者，泌其津液，注之于脈，化為血……”中說(shuō)明了津血同源，《醫(yī)學(xué)正傳》曰：“津液稠黏，積久滲入脈中，為痰為飲，血為之濁”，從病理角度闡釋津血可化痰。歷代醫(yī)家認(rèn)為本病病因主要與“痰”、“瘀”等因素密切相關(guān)，指出痰濁為本病的病理基礎(chǔ)。本課題組繼承創(chuàng)新，經(jīng)過(guò)多年探索和實(shí)踐，以“從脾論治”觀點(diǎn)著手，認(rèn)為胸痹的基本病機(jī)是脾氣虧虛致使?fàn)I衛(wèi)失和，最終導(dǎo)致痰瘀互結(jié)，其病理因素為“痰濁血瘀”?；鲮钐捣接牲h參、黃芪、絞股藍(lán)、丹參、茯苓、法半夏、石菖蒲、川芎、郁金組成[10]，本方以健脾益氣扶正為本，祛痰化瘀為標(biāo)，方中用黨參、黃芪、茯苓以調(diào)脾胃之氣，脾胃為營(yíng)衛(wèi)的氣血生化之源，借氣足之勢(shì)輔以祛瘀豁痰之法，滌蕩脈中留滯之邪，同時(shí)黃芪還可衛(wèi)氣實(shí)表、益氣通經(jīng)；丹參、川芎、郁金三藥合用，行氣活血化瘀；半夏、絞股藍(lán)、石菖蒲三者并用，化痰濁而祛標(biāo)實(shí)。諸藥并用，扶正而不留邪，祛邪而不傷正，調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，使?jié)駸o(wú)所聚、痰無(wú)由生，同時(shí)補(bǔ)中有通，通中有補(bǔ)，補(bǔ)而不壅，通而不損，標(biāo)本兼治，達(dá)到化血瘀、祛痰濁的功效。

2 線粒體能量代謝障礙致血管內(nèi)皮損傷是AS 發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)

線粒體是真核生物進(jìn)行氧化磷酸化的主要場(chǎng)所，是進(jìn)行糖類、脂肪和蛋白質(zhì)氧化分解、產(chǎn)生能量的部位[11-12]。糖、脂肪、蛋白質(zhì)這些精微物質(zhì)等經(jīng)過(guò)水解產(chǎn)生丙酮酸和脂肪酸，在線粒體內(nèi)再經(jīng)過(guò)水解產(chǎn)生乙酰輔酶A 進(jìn)入三羧酸循環(huán)（Tricarboxylic acid cycle，TCA）。在此過(guò)程脫下的H 進(jìn)入呼吸鏈最終生成H2O和CO2并釋放能量（三磷酸腺苷，Adenosine triphosphate，ATP），以維持細(xì)胞正常的生理功能。有研究[13-15]表明線粒體的參與是AS 疾病進(jìn)展過(guò)程中至關(guān)重要的環(huán)節(jié)，線粒體能量代謝障礙是血管內(nèi)皮功能紊亂的早期指征之一[16]，其中AS病變進(jìn)展過(guò)程中的線粒體能量代謝障礙主要表現(xiàn)為呼吸鏈抑制以及能量代謝相關(guān)基因、蛋白表達(dá)的降低等[17-18]。王英等[19]應(yīng)用PCR array技術(shù)對(duì)AS巴馬小型豬肝臟的84個(gè)與線粒體能量代謝密切相關(guān)的基因進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)17個(gè)基因的表達(dá)發(fā)生變化，其中16個(gè)基因分別為線粒體呼吸鏈復(fù)合物 I 亞基、II 亞基、IV 亞基和 V 亞基。王志丹[20]也在上述模型中發(fā)現(xiàn)肝臟線粒體能量代謝相關(guān)的ATP5F1、CS、IDH、Na+-K+-ATP 酶、Lonp 蛋白酶的表達(dá)均發(fā)生變化。因此，線粒體能量代謝障礙可能是導(dǎo)致AS發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。

3 基于線粒體能量代謝為“損其心者，調(diào)其營(yíng)衛(wèi)”防治AS提供新思路

營(yíng)行脈中以充養(yǎng)，衛(wèi)行脈外以固護(hù)，兩者在“心—血—脈管”的循環(huán)系統(tǒng)中以氣血之體作為一種無(wú)形的能量，維持心臟搏動(dòng)以推動(dòng)血液循行于五臟、六腑以及全身脈管，并通過(guò)營(yíng)衛(wèi)交會(huì)作用完成氣血津液的新陳代謝和物質(zhì)轉(zhuǎn)換。營(yíng)衛(wèi)交互發(fā)生物質(zhì)能量轉(zhuǎn)換的過(guò)程猶如糖、脂肪、蛋白質(zhì)等物質(zhì)在線粒體中進(jìn)行能量代謝產(chǎn)生ATP 的功能。根據(jù)“中醫(yī)脾—線粒體相關(guān)”的學(xué)說(shuō)[21]，脾虛能夠?qū)е戮€粒體能量代謝障礙[22]，因此利用健脾可以調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，促進(jìn)線粒體能量代謝功能正常發(fā)揮（模式圖見圖1）?；鲮钐捣郊词抢闷浣∑⒁鏆獾墓πн_(dá)到祛痰化瘀的目的，于是本課題組圍繞化瘀祛痰方改善線粒體能量代謝障礙防治AS 方面展開研究。程巖巖等[23]發(fā)現(xiàn)化瘀祛痰方可以顯著提高巴馬小型豬心肌線粒體ATP5F1 基因和蛋白的表達(dá)，增加ATP 的形成，提高線粒體的能量代謝功能；同時(shí)能從根本上改善AS 巴馬小型豬心肌線粒體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)抑制凋亡和調(diào)控凋亡因子的釋放，增加心肌線粒體電子傳遞鏈上復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ的活性，改善了線粒體的能量代謝及呼吸功能，減少心肌凋亡水平。陳絲等[24]研究發(fā)現(xiàn)化瘀祛痰方可抑制線粒體自噬，通過(guò)改善線粒體功能使FFA 現(xiàn)氧化水平提高，以達(dá)到減少AS 家兔肝臟脂質(zhì)沉積的作用。陳寧等[25]發(fā)現(xiàn)化瘀祛痰方能增強(qiáng)AS 家兔肝臟呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ的活性并提高呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ酶含量，進(jìn)而提高線粒體氧化磷酸化效率，從而起到降低脂質(zhì)沉積，減緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展的作用。王群等研究發(fā)現(xiàn)化瘀祛痰方可使AS 家兔肝臟自噬相關(guān)蛋白ClpX、PHB1、SirT3 表達(dá)量明顯升高[26]，從而改善肝臟脂質(zhì)沉積，減緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。具星等[27]研究發(fā)現(xiàn)化瘀祛痰方能夠通過(guò)增加三羧酸循環(huán)相關(guān)酶及蛋白的含量來(lái)改善線粒體能量代謝，從而提高脾虛痰濁動(dòng)AS 巴馬小型豬心臟線粒體ATP 的活性，促進(jìn)ATP 的合成，進(jìn)而達(dá)到保護(hù)線粒體和整個(gè)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和正常生理功能的作用。鄭曲等[28]研究發(fā)現(xiàn)化瘀祛痰方調(diào)節(jié)線粒體融合—裂解失衡，維持線粒體能量代謝穩(wěn)態(tài)，減少活性氧（Reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生，對(duì)治療血管內(nèi)皮功能障礙相關(guān)AS 具有保護(hù)作用。楊平等[29]研究發(fā)現(xiàn)化瘀祛痰方能上調(diào)AS 家兔心肌線粒體能量代謝ATP 合成酶相關(guān)基因增加ATP 的生成，從而改善心肌線粒體能量代謝，減少ROS 生成，進(jìn)而可能起到防治AS 的作用。綜上所述，化瘀祛痰方可能通過(guò)增強(qiáng)呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ的活性及含量、增加三羧酸循環(huán)相關(guān)酶活性，加速氧化磷酸化過(guò)程，促進(jìn)ATP 合成，抑制線粒體自噬，調(diào)節(jié)線粒體融合—裂解失衡，進(jìn)而維持線粒體的能量代謝穩(wěn)態(tài)，抑制血管內(nèi)皮功能障礙，發(fā)揮防治AS的作用。

4 總結(jié)與展望

脾失健運(yùn)，營(yíng)衛(wèi)交會(huì)生化失常，氣血津液輸布障礙，津凝為痰，血滯為瘀，痰瘀膠結(jié)阻于脈道是AS 形成的重要前提。本文在“損其心者，調(diào)其營(yíng)衛(wèi)”理論的指導(dǎo)下，基于“中醫(yī)脾—線粒體相關(guān)”，通過(guò)營(yíng)衛(wèi)交互發(fā)生物質(zhì)能量轉(zhuǎn)換的過(guò)程猶如線粒體進(jìn)行物質(zhì)能量代謝的過(guò)程相似、痰瘀阻于脈道與血管內(nèi)皮損傷過(guò)程相似的闡述，運(yùn)用健脾方—化瘀祛痰方促進(jìn)脾氣健運(yùn)，營(yíng)衛(wèi)和調(diào)，從而改善線粒體能量代謝障礙，抑制血管內(nèi)皮損傷進(jìn)而達(dá)到防治AS 的目的，從微觀上為中醫(yī)理論指導(dǎo)AS 的防治提供了研究依據(jù)，為挖掘防治心腦血管疾病健脾益氣中藥有效靶點(diǎn)提供新的研究策略和科學(xué)依據(jù)。

圖1 基于“損其心者，調(diào)其營(yíng)衛(wèi)”調(diào)控線粒體能量代謝防治AS模式圖