早期浸潤性乳腺癌的治療策略

石晶

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，沈陽 110001)

早期乳腺癌迄今為止尚無明確定義，較為公認的是“可望永久性治愈的乳腺癌”或“早期能手術(shù)治療的乳腺癌”。一般指乳腺癌局限于局部區(qū)域范圍內(nèi)，手術(shù)能給予根治性切除者，對應(yīng)的TNM分期為Ⅰ、ⅡA、ⅡB和ⅢA(僅T3N1M0)期。乳腺外科治療經(jīng)歷了根治術(shù)、擴大根治術(shù)、改良根治術(shù)和保留乳房術(shù)4個歷程。腫瘤的治療從單一的解剖生物學(xué)模式向社會-心理-生物學(xué)模式轉(zhuǎn)化。隨著系統(tǒng)治療的不斷進步，保乳手術(shù)以及前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)的廣泛應(yīng)用，目前乳腺癌的治療模式從原來的“最大的可耐受治療”轉(zhuǎn)變?yōu)椤白钚〉挠行е委煛?，?yīng)用合理的綜合治療使患者在有效的腫瘤控制下，改善生活質(zhì)量。

綜合治療是指根據(jù)患者一般狀態(tài)、病理分型、臨床及病理分期、腫瘤生物學(xué)特點，如激素受體(HR)狀態(tài)，人表皮生長因子受體2(HER-2)免疫組化結(jié)果，基因檢測結(jié)果等相關(guān)信息，有計劃有目地的應(yīng)用包括手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療等各種手段，以達到提高治愈率，減輕患者痛苦，控制毒副反應(yīng)，合理應(yīng)用醫(yī)療資源，降低醫(yī)療相關(guān)費用的目地。規(guī)范化治療是合理治療的重要原則，學(xué)習(xí)相關(guān)治療手段的適應(yīng)證、禁忌證及具體實施辦法，是進行規(guī)范化治療的前提。本文對早期浸潤乳腺癌的各種治療手段的相關(guān)問題做一歸納總結(jié)。

1 新輔助治療

乳腺癌新輔助治療是指未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者在計劃的手術(shù)治療或手術(shù)加放療的局部治療前，以全身系統(tǒng)性治療作為乳腺癌的第一步治療。也可指局部晚期的乳腺癌首選進行系統(tǒng)治療后腫瘤縮小并達到局部手術(shù)要求的系統(tǒng)治療。乳腺癌新輔助治療包括新輔助化療、新輔助內(nèi)分泌治療和新輔助靶向治療等多種方式。

目前，國際共識認為所有需要進行輔助化療的乳腺癌都可以給予新輔助化療。目前接受度較好的適應(yīng)證為：Ⅱ～Ⅲ期三陰性和HER-2陽性乳腺癌，為新輔助化療的優(yōu)選人群。新輔助化療的目的包括兩方面。①局部治療的需要：把不可手術(shù)乳腺癌變成可以手術(shù)乳腺癌、把不可保乳乳腺癌變成可以保乳乳腺癌。②獲得遠期療效的目的：通過新輔助治療，早期評估治療效果，根據(jù)術(shù)后的結(jié)果選擇性給予后續(xù)強化輔助治療。因此，新輔助治療的適應(yīng)證不再僅僅依據(jù)臨床分期，而應(yīng)在此基礎(chǔ)上結(jié)合腫瘤生物學(xué)特點、臨床分期及患者意愿來進行個體化診療。術(shù)前化療常用方案用法用量參見表1。

2 手術(shù)治療

傳統(tǒng)的根治性手術(shù)已經(jīng)廣泛開展，目前對于早期乳腺癌討論的熱點是保乳手術(shù)及腋窩淋巴結(jié)活檢術(shù)。

2.1 保乳手術(shù) 保乳手術(shù)實際上也經(jīng)歷興起，過熱和逐漸回歸理性的過程。由于保留乳房所帶來的巨大好處，使得西方國家的保乳手術(shù)率一度接近80%，但近年來隨著對保乳治療后相關(guān)問題的涌現(xiàn)，保乳率不斷下降，目前在西方國家為40%～50%左右，我國三甲醫(yī)院的保乳率為10%～60%，而全國平均保乳率＜10%。保乳手術(shù)應(yīng)保證切緣的腫瘤學(xué)安全性，在切緣安全的基礎(chǔ)上保證一定的外形美觀，同時需要保證術(shù)后放、化療等綜合治療的規(guī)范實施，這是進行保乳手術(shù)的必要前提。保乳治療的適應(yīng)證：腫瘤大小屬于T1和T2分期，且乳房有適當(dāng)體積，腫瘤與乳房體積比例適當(dāng)，術(shù)后能夠保持良好的乳房外形的早期乳腺癌患者。對于多灶性乳腺癌(同一個象限的多個病灶)，也可嘗試進行保乳手術(shù)。臨床Ⅲ期患者(炎性乳腺癌除外)經(jīng)術(shù)前治療降期后達到保乳手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)時也可以慎重考慮。絕對禁忌證包括：病變廣泛，且難以達到切緣陰性或理想保乳外型；彌漫分布的惡性特征鈣化灶；腫瘤經(jīng)局部廣泛切除后切緣陽性，再次切除后仍不能保證病理切緣陰性者；炎性乳腺癌。

2.2 腋窩淋巴結(jié)活檢術(shù) 乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(SLNB)是一項評估腋窩分期的活檢技術(shù)，可準(zhǔn)確地評價腋窩淋巴結(jié)的病理學(xué)狀態(tài)，對于腋窩淋巴結(jié)陰性的患者，可安全有效地替代腋窩淋巴結(jié)廓清術(shù)(ALND)，從而顯著減少手術(shù)的并發(fā)癥，改善患者的生活質(zhì)量。對于初始狀態(tài)臨床評估即為腋窩淋巴結(jié)陰性的患者，無論該患者是否接受新輔助治療，均適合進行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)。對于手術(shù)前評估存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，目前認為不適合進行SLNB。爭論的焦點是初始評估存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，經(jīng)過有效的新輔助治療后臨床評估為腋窩淋巴結(jié)陰性的患者是否適合進行S L N B，關(guān)于這個問題目前被相對廣泛接受的意見是：初始評估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)為cN2及以上的患者或者組織學(xué)分型為非三陰型非H E R-2陽性型患者不適合進行SLNB。原因是分期過晚，腋窩淋巴結(jié)真正轉(zhuǎn)陰性的機會較小。非三陰型非HER-2陽性型本身對化療的敏感度較差，腋窩淋巴結(jié)真正轉(zhuǎn)陰的機會較小。

表1 術(shù)前化療常用方案用法用量

3 術(shù)后放療

過去幾十年里，改良根治術(shù)后放療的價值經(jīng)歷了一個發(fā)展過程。早期隨機試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，改良根治術(shù)后放療可明顯降低局部區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險，并改善疾病特異性生存，但無總生存獲益。推測放療的總生存獲益可能被治療相關(guān)毒性所抵消，也可能是因為早年缺乏有效的全身治療，單純局部治療很難承擔(dān)改善總生存的大任。隨著有效的全身治療的使用，以及采用現(xiàn)代放療技術(shù)，放療的總生存獲益才凸顯出來。三項大型近代隨機研究(DBCG 82b、DBCG 82c和British Columbia研究)為改良根治術(shù)后腋窩淋巴結(jié)陽性患者的放療價值提供了明確證據(jù)。目前對于腋窩淋巴結(jié)4枚及以上的患者來說，術(shù)后放療為標(biāo)準(zhǔn)推薦。對1～3個淋巴結(jié)陽性患者是否需要接受術(shù)后放療存在一定爭議。2017年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)指南指出，雖然既往研究發(fā)現(xiàn)放療可降低局部區(qū)域復(fù)發(fā)率和乳腺癌死亡率，但是有些患者本身復(fù)發(fā)風(fēng)險低，放療弊大于利。低復(fù)發(fā)風(fēng)險人群包括：年齡＞40～45歲， 腫瘤負荷小(T1，無脈管瘤栓，1個淋巴結(jié)陽性，淋巴結(jié)小灶陽性)，生物學(xué)行為好，低分級，雌激素受體(ER)。因此，對于腋窩1～3個淋巴結(jié)陽性患者決定是否放療時，需要結(jié)合臨床病理特征，選擇有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險、可從術(shù)后放療獲益的患者亞群。例如年齡＜45歲、T2、內(nèi)象限、組織學(xué)3級、有脈管瘤栓、ER陽性、HER-2陽性但未接受抗HER2靶向治療、腋窩淋巴結(jié)清掃數(shù)＜10個、腋窩淋巴結(jié)陽性數(shù)2～3個等。

4 術(shù)后輔助化療、輔助靶向治療及輔助內(nèi)分泌治療

目前乳腺癌術(shù)后輔助系統(tǒng)治療對分子分型的依賴程度很高。①Luminal A型：大多數(shù)患者僅需內(nèi)分泌治療，一些高危患者(比如淋巴結(jié)轉(zhuǎn) 移＞4枚)需加用化療。②Luminal B型(HER-2陰性)：全部患者均需內(nèi)分泌治療，大多數(shù)患者需要加用化療。是否加用化療需要綜合考慮激素受體表達高低，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，以及患者狀態(tài)等。③HER-2陽性(HR陽性)：大部分患者均需接受化療+抗HER-2治療+內(nèi)分泌治療。本亞型患者常規(guī)予以化療，只有極少部分分期特別早的患者可以豁免化療及抗HER-2治療。④HER-2陽性(HR陰性)：大部分患者接受化療+抗HER-2治療?？笻ER-2治療對象：pT1b及更大腫瘤，或淋巴結(jié)陽性。⑤三陰型：患者除非分期很早，絕大部分均接受化療。

乳腺癌術(shù)后輔助治療注意事項：①若無特殊情況，一般不建議減少化療的周期數(shù)。②一般推薦首次給藥劑量應(yīng)按推薦劑量使用，若有特殊情況需調(diào)整時不得低于推薦劑量的85%，后續(xù)給藥劑量應(yīng)根據(jù)患者的具體情況和初始治療后的不良反應(yīng)，可以1次下調(diào)20%～25%。每個輔助化療方案僅允許劑量下調(diào)2次。③輔助化療一般不與內(nèi)分泌治療或放療同時進行，化療結(jié)束后再開始內(nèi)分泌治療，放療與內(nèi)分泌治療可先后或同時進行。

因此，早期乳腺癌合理治療計劃的制定與實施必須以循證醫(yī)學(xué)結(jié)果為依據(jù)，參考實踐經(jīng)驗，充分考慮患者本人具體情況，為患者提供最佳治療方案。