淋巴結(jié)比率用于Ⅲ期直腸癌患者的預(yù)后評(píng)價(jià)

趙哲明，裴俊鵬，姜洪磊，張春東，金俊哲，戴冬秋

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院胃腸外科，沈陽(yáng) 110032）

直腸癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一［1］。淋巴結(jié)狀態(tài)是評(píng)估直腸癌患者預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素之一，對(duì)指導(dǎo)患者術(shù)后治療有重要意義。美國(guó)癌癥聯(lián)盟/國(guó)際抗癌聯(lián)盟（American joint committee on cancer/union for international cancer comtrol，AJCC/UICC）的N分期系統(tǒng)，是基于陽(yáng)性淋巴結(jié)（positive lymph nodes，pLN）的絕對(duì)數(shù)進(jìn)行分期。目前，該系統(tǒng)的精準(zhǔn)性仍存爭(zhēng)議［2-3］。有研究［4-5］表明，pLN與淋巴結(jié)檢取總數(shù)（dissected lymph nodes，DLNs）呈顯著相關(guān)性，并且DLNs不足時(shí)容易導(dǎo)致pLN檢出率下降，產(chǎn)生分期偏移現(xiàn)象。在此背景下，有學(xué)者［3，6-7］又提出基于陽(yáng)性淋巴結(jié)比率（lymph nodes positive rate，LNR）和陽(yáng)性淋巴結(jié)對(duì)數(shù)比率（log odds of positive lymph nodes，LODDS）2種淋巴結(jié)分期方法。本研究擬評(píng)價(jià)以上3種淋巴結(jié)分期方法對(duì)新輔助放療后的Ⅲ期直腸癌患者生存預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，以確定最佳的淋巴結(jié)分期方法。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析美國(guó)國(guó)立癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)部分直腸癌患者的臨床數(shù)據(jù)。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)收集并公布基于人群的癌癥登記處的癌癥發(fā)病率、患病率和生存率數(shù)據(jù)，約占美國(guó)總?cè)丝诘?6%。從SEER的數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選從2004年至2009年行新輔助放療后的Ⅲ期直腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）直腸腺癌；（2）分期信息完整；（3）存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（4）手術(shù)切除；（5）術(shù)前行新輔助放療；（6）原發(fā)部位在直腸，且為唯一腫瘤；（7）已知總生存時(shí)間和死因。排除僅行局部腫瘤切除或無(wú)法獲得詳細(xì)病理信息的病例。

1.2 淋巴結(jié)分期方法

根據(jù)第8版UICC/AJCC基于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量（N分期）將患者分為4組：N0，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（本研究未納入）；N1a，1個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)；N1b，2～3個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)；N2a，4～6個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)；N2b，≥7個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)。LNR分期方法根據(jù)ROSENBERG等［3］的臨界值分為4組：0.01≤LNR1＜ 0.18；0.18≤ LNR2＜0.42；0.42≤ LNR3＜0.70；LNR4≥0.70。LODDS分期方法采用WANG等［6］的臨界值，分為4組：LODDS0＜-2.2（本研究未納入）；-2.2≤ LODDS1 ＜ -1.1；-1.1 ≤ LODDS2 ＜ 0.0；0.0 ≤LODDS3 ＜ 1.1；LODDS4 ≥ 1.1。由于本研究納入人群為 Ⅲ 期直腸癌患者，排除沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。因此，N分期中缺失N0亞組，LODDS分期缺失LODDS0亞組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

根據(jù)壽命表法計(jì)算5年總生存率，并用log-rank檢驗(yàn)評(píng)估組間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，利用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線。所有在單變量分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的參數(shù)都納入多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中，以確定預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素。3種分期方法分別納入，避免各分期方法之間相互干擾：第1步只將N分期納入，第2步將LNR分期納入，第3步再將LODDS分期納入。似然比χ2檢驗(yàn)用于評(píng)估組間同質(zhì)性，線性趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)用來(lái)比較各分期系統(tǒng)間辨別能力和單調(diào)性，數(shù)值越大表明對(duì)應(yīng)模型的同質(zhì)性、辨別力和單調(diào)性越好。利用受試者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線 計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC），利用AUC和Akaike信息標(biāo)準(zhǔn)（akaike information ceiterion，AIC）比較不同分期方法預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性（圖1）。AUC=0.5表示沒(méi)有預(yù)測(cè)能力，AUC=1表示具有完全區(qū)分能力。通常，具有低AIC值的預(yù)測(cè)模型表示更好的模型擬合，而高AUC值表示模型具有更好的區(qū)分能力。所有分析均使用SPSS 22.0和R 3.5.1軟件進(jìn)行分析。雙尾檢驗(yàn)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 ROC曲線Fig.1 ROC curve

2 結(jié)果

2.1 病理特征

共9 616例患者符合納入條件，包括5 477例男性（57.0%），中位年齡為47歲（28～74）。淋巴結(jié)檢取數(shù)和陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)分別為17.4±7.9和4.4±4.9，淋巴結(jié)檢取不充足（n＜ 12）的患者2 817例（29.3%）。T2期和T3期患者分別為14.6%和70.7% 。在單因素分析中，診斷年齡、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤的大小、T分期、淋巴結(jié)檢取數(shù)是否充足，以及3種淋巴結(jié)分期方法都與患者總生存率顯著相關(guān)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜ 0.05），見(jiàn)表1、2。

2.2 3種淋巴結(jié)分期方法與患者生存率的關(guān)系

3種淋巴結(jié)分期方法作為分類變量的Kaplan-Meier生存分析（圖2）顯示，隨著分期的遞增，3種分期系統(tǒng)患者的5年生存率都逐漸下降。3種分期系統(tǒng)中，各亞組的5年生存率之間差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。創(chuàng)建LODDS與陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)或陽(yáng)性淋巴結(jié)比率間關(guān)系的散點(diǎn)圖（圖3）。LODDS值隨著LNR的增加而增加，表明LODDS和LNR之間關(guān)系密切。當(dāng)LNR為1時(shí)，LODDS分期具有異質(zhì)性，表明LNR在1附近時(shí)，相同的LNR分期的患者具有不同的存活率。

表1 臨床病理基線資料及單因素生存分析Tab.1 Baseline clinicopathological data and univariate survival analysis

表2 三步法多因素分析對(duì)比各淋巴結(jié)分期系統(tǒng)Tab.2 Three-step multi-factor analysis and comparison of lymph node staging systems

圖2 3種分期方法Kaplan-Meier曲線Fig.2 Kaplan-Meier curve of three staging methods

圖3 散點(diǎn)圖Fig.3 Scatter plot

2.3 3種淋巴結(jié)分期方法的預(yù)后準(zhǔn)確性比較

采用線性趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)評(píng)估各分期方法中梯度的辨別能力和單調(diào)性，采用似然比χ2檢驗(yàn)評(píng)估同質(zhì)性，采用AIC值和AUC值比較各系統(tǒng)之間的預(yù)后能力。檢取淋巴結(jié)總數(shù)是否充足對(duì)于患者的5年總生存率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜ 0.05）。據(jù)此，本研究將患者分成2組，分別為淋巴結(jié)檢取不充足組（n＜ 12）和淋巴結(jié)檢取充足組。當(dāng)將LNR和LODDS作為連續(xù)變量時(shí)，無(wú)論淋巴結(jié)檢取數(shù)是否充足，LNR與LODDS都有良好的預(yù)測(cè)預(yù)后的能力（表3）。而將LNR和LODDS作為分類變量時(shí)，無(wú)論淋巴結(jié)檢取數(shù)是否充足，LNR分期方法都有更高的AUC、線性趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)值和似然比χ2檢驗(yàn)值，以及更低的AIC值，表明LNR分期方法的亞組間同質(zhì)性、辨別力和單調(diào)性更好，具有更好的模型擬合及區(qū)分能力，能夠更精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。在總?cè)巳褐?，LNR和LODDS分期方法均優(yōu)于N分期。當(dāng)淋巴結(jié)檢取數(shù)不充足時(shí)，LNR分期方法具有比N分期更高的AUC、線性趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)值和似然比χ2檢驗(yàn)值，更低的AIC值，表明當(dāng)淋巴結(jié)檢取總數(shù)不充足時(shí)，LNR分期方法在預(yù)測(cè)預(yù)后方面強(qiáng)于N分期方法。

3 討論

淋巴結(jié)狀態(tài)是預(yù)測(cè)直腸癌患者預(yù)后及制定術(shù)后治療方案的關(guān)鍵因素［8］。目前，第8版AJCC/UICC的N分期仍然是應(yīng)用最廣泛的淋巴結(jié)分期方法，但該分期方法的精確性仍值得商榷［2-3］。有研究［9］表明，pN與DLNs有明顯的相關(guān)性，而DLNs受外科醫(yī)生技能、區(qū)域淋巴結(jié)實(shí)際數(shù)量、淋巴結(jié)清掃及檢取數(shù)的影響。LNR分期系統(tǒng)綜合考慮了pLNs和DLNs因素，被認(rèn)為是新輔助放療后直腸癌患者重要預(yù)后因素［10-12］。有研究［5］認(rèn)為，LNR亦具有局限性，即當(dāng)所有DLNs都發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)，相同LNR值的患者總生存率有異質(zhì)性。LODDS在胃癌和乳腺癌中已被證明受DLNs的影響更小，能有效降低分期偏移［13-14］。PERSIANI等［6］證明LODDS是結(jié)腸癌一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素，其比pN和LNR分期方法更能準(zhǔn)確地評(píng)估結(jié)腸癌患者預(yù)后，且受DLNs的影響更小，能夠進(jìn)一步降低分期偏移。

表3 基于總?cè)巳杭傲馨徒Y(jié)檢取數(shù)是否充足對(duì)比各淋巴結(jié)分期系統(tǒng)Tab.3 Comparison of lymph node staging systems based on the total population and the adequacy of lymph node detection

本研究利用AIC值和AUC值評(píng)估當(dāng)前3種淋巴結(jié)分期方法的相對(duì)判別能力。當(dāng)淋巴結(jié)狀態(tài)作為連續(xù)變量時(shí)，LNR與LODDS具有相似的預(yù)測(cè)預(yù)后能力，且不受DLNs數(shù)量的影響。而當(dāng)淋巴結(jié)狀態(tài)作為分類變量時(shí)，LNR分期方法表現(xiàn)最佳，截?cái)嘀担╟utoff值）是造成這種差異的主要原因。不同的研究者使用不同的統(tǒng)計(jì)方法，用來(lái)確定每個(gè)淋巴結(jié)分期方法的理想cut-off值。例如，SONG等［15］利用log-rank統(tǒng)計(jì)方法、ROSENBERG等［3］利用分類和回歸樹(shù)技術(shù)、BERGER等［9］利用四分位數(shù)法、KORNPRAT等［16］利用ROC統(tǒng)計(jì)方法以及WANG等［6］利用X-tile程序。以上是計(jì)算cut-off值的代表性方法，cut-off值的多樣性，制約著其在臨床上的應(yīng)用。因此，最佳cut-off值若能達(dá)成共識(shí)，對(duì)于臨床應(yīng)用極其重要。導(dǎo)致cut-off值異質(zhì)性的原因有很多，SPOLVERATO等［17］認(rèn)為，不同的統(tǒng)計(jì)方法、數(shù)據(jù)類型和淋巴結(jié)檢取的數(shù)量差異可以部分地解釋異質(zhì)性來(lái)源。因此，最好將淋巴結(jié)狀態(tài)設(shè)定為連續(xù)變量，以揭示其真實(shí)的預(yù)測(cè)能力。

除淋巴結(jié)狀態(tài)外，淋巴結(jié)檢取數(shù)是否充足亦被證實(shí)是影響直腸癌患者預(yù)后的重要因素之一［18］。NCCN指南推薦，為了進(jìn)行準(zhǔn)確的分期，淋巴結(jié)檢取數(shù)應(yīng)至少12枚，本研究中淋巴結(jié)檢取不充分的患者占29.3%。因此，本研究基于淋巴結(jié)檢取是否充足進(jìn)行了亞組分析，以研究不同淋巴結(jié)分期方法預(yù)測(cè)預(yù)后的精準(zhǔn)性。當(dāng)作為分類變量分析時(shí)，無(wú)論被檢淋巴結(jié)是否充足，LNR都是最佳預(yù)后模型，LODDS次之，N分期較差。當(dāng)作為連續(xù)變量進(jìn)行分析時(shí)，無(wú)論淋巴結(jié)檢取數(shù)是否充足，LNR與LODDS分期方法預(yù)測(cè)預(yù)后的精準(zhǔn)性相近?？紤]到新輔助治療可能會(huì)減少淋巴結(jié)檢取總數(shù)，從而影響淋巴結(jié)分期系統(tǒng)的準(zhǔn)確性［19］。因此，對(duì)于Ⅲ期新輔助放療后行直腸癌手術(shù)的患者而言，LNR分期方法是潛在的預(yù)測(cè)預(yù)后最可靠的淋巴結(jié)分期方法。

本研究亦存在一定的局限性。首先，本研究是基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的一項(xiàng)回顧性研究。其次，SEER數(shù)據(jù)庫(kù)缺乏一些重要的臨床信息，包括新輔助治療的完整信息，手術(shù)方式和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的具體位置等。而此研究的樣本量大、隨訪時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，又可以部分彌補(bǔ)此類缺陷。

綜上，LNR分期方法有望成為AJCC/UICC分期系統(tǒng)中 N分期的補(bǔ)充或替代的淋巴結(jié)分期方法，其可以更加精準(zhǔn)預(yù)測(cè)新輔助放療后Ⅲ期直腸癌術(shù)后患者預(yù)后信息，從而為患者術(shù)后進(jìn)一步治療制定方案提供重要依據(jù)。但是，在LNR分期方法中，最佳cutoff 值仍需要進(jìn)一步確認(rèn)并達(dá)成共識(shí)。