蛋白質精氨酸甲基轉移酶1調控DNA損傷修復和細胞凋亡

張一超, 吳韋韋 , 李 奧, 劉寶華, 2, 龐秋香

蛋白質精氨酸甲基轉移酶1調控DNA損傷修復和細胞凋亡

張一超1, 吳韋韋1, 李 奧1, 劉寶華1, 2, 龐秋香1

(1. 山東理工大學 生命科學學院, 山東 淄博 255049; 2. 深圳大學 基礎醫(yī)學院, 廣東 深圳 518060)

蛋白質精氨酸甲基轉移酶1 (protein arginine methyltransferases 1, PRMT1)是PRMT家族中的重要一員, 屬于I型PRMTs, 細胞內(nèi)超過85%的蛋白質精氨酸的甲基化由其催化。PRMT1通過調節(jié)底物的甲基化水平, 從而調控蛋白的功能及蛋白參與的細胞活動和生理過程, 包括細胞信號轉導, DNA損傷修復, 轉錄調控, RNA代謝, 蛋白質相互作用等。本文著重討論PRMT1的結構、底物及其在DNA損傷修復和細胞凋亡中的功能。

PRMT1(protein arginine methyltransferases 1); 甲基化; DNA損傷修復; 細胞凋亡

蛋白質是執(zhí)行細胞功能的基本功能單元, 其表達和功能的發(fā)揮受到多種因素的影響, 例如基因組、表觀遺傳修飾和翻譯后修飾等。至今已知, 在真核生物中存在300多種蛋白質翻譯后修飾(post-transla-tional modifications, PTMs), PTMs通過共價或者非共價的方式修飾特定的氨基酸[1]。

蛋白質的精氨酸甲基化是細胞質和細胞核中普遍存在的翻譯后修飾。1967年, Paik[2]等使用14C-S-腺苷甲硫氨酸 (SAM or AdoMet)標簽實驗, 從小牛胸腺的核心組蛋白中成功證實精氨酸甲基化。隨著科學技術的進步, 目前已知總精氨酸殘基中有0.7%~ 1%被甲基化[3], 催化這種反應的酶稱為蛋白質精氨酸甲基轉移酶(protein arginine methyltransferases, PRMTs)。

真核生物中有3種精氨酸甲基化類型: 單甲基化精氨酸(monomethylated arginine, MMA), 不對稱性二甲基化精氨酸(asymmetric dimethylated arginine, aDMA)和對稱性二甲基化精氨酸(symmetric dimethylated arginine, sDMA)。根據(jù)底物分子精氨酸甲基化類型, PRMTs被分為4類(Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ和Ⅳ)。Ⅰ型PRMTs (PRMT1, 3, 4, 6, 8)催化形成aDMA; Ⅱ型PRMTs (5, 7, 9)催化形成sDMA; 其中PRMT7還表現(xiàn)出Ⅲ型PRMT的酶活, 催化形成MMA; Ⅳ型PRMTs在酵母中被發(fā)現(xiàn)[4]。PRMT2的酶活至今還未被發(fā)現(xiàn)。精氨酸二甲基化是發(fā)揮功能的主要形式, 對稱性二甲基化和不對稱性二甲基化是兩種不同的狀態(tài), 這意味著不同的生物學意義和識別機制。

PRMT1是第一個被克隆出來的蛋白質精氨酸甲基轉移酶, 屬于Ⅰ型PRMTs, 是PRMTs家族主要成員, 主要定位在細胞核, 調節(jié)組蛋白等的甲基化, 在細胞質中也有表達并調節(jié)多種蛋白底物的甲基化[5, 6], 參與多種細胞過程。同時, 有許多疾病由錯誤的精氨酸甲基化造成的。

1 PRMT1結構特點與底物

PRMT1位于人染色體19q13.3, 跨越11.2 kb基因組長度。人類PRMT1包含12個外顯子和11個內(nèi)含子[7], 導致許多可變的PRMT1亞型的形成。前體mRNA的選擇性剪接可生成7種N-末端不同的主要亞型, 分子大小約40 kDa, 細胞內(nèi)廣泛分布表達, 有十分廣譜的底物特異性[8]。近些年, 有研究發(fā)現(xiàn)一種新的PRMT1亞型, 稱為PRMT1Δarm, 缺失形成二聚化手臂的外顯子8和9, 從而導致其酶活性的缺失。PRMT1Δarm能作為PRMT1競爭性抑制劑, 調控腫瘤細胞的生物學活性[9]。PRMT1是一類SAM依賴型甲基轉移酶, 其SAM結合口袋處有一組十分保守的基序(motif Ⅰ, post-Ⅰ, motif Ⅱ, motif Ⅲ)和一個典型的Thr-His-Trp (THW) loop[10, 11], 在整個生物演化過程中都十分保守。

精氨酸是堿性最強的氨基酸, 因此其帶正電荷, 能形成氫鍵。PRMT1作用于底物分子先形成單甲基化的狀態(tài), 隨后該酶繼續(xù)催化底物形成二甲基化。甲基化修飾不會改變精氨酸的帶電性, 但是可以通過減少氫鍵的形成, 使其空間位阻和疏水性加強以及改變蛋白的三級結構, 從而影響其與底物相互作用[12]。

PRMT1擁有十分豐富的底物分子, 包括組蛋白和非組蛋白(圖1)。PRMT1主要參與修飾組蛋白H4第3位精氨酸(H4R3), H4R3的不對稱性二甲基化會抑制基因的表達, 而當該位點修飾轉變?yōu)閷ΨQ性二甲基化時, 則表現(xiàn)出完全相反的功能[13, 14]。

圖1 PRMT1的底物

PRMT1的底物還包括眾多非組蛋白。B細胞抗原受體(B cell antigen receptor, BCR)胞內(nèi)段免疫球蛋白的α鏈第198位保守的精氨酸對B細胞分化起決定性作用。PRMT1識別并甲基化BCR, 甲基化的BCR激活脂質激酶PI(3)K, 調節(jié)細胞因子IL-7, 促進B細胞的分化。當Lys代替同位點的Arg時, 會抑制細胞因子IL-7表達, 從而抑制B細胞的分化[15]。PRMT1能結合Ⅰ型干擾素受體胞內(nèi)部分, 通過甲基化與去甲基化作用調節(jié)NGF(nerve growth factor)受體信號[16]。PRMT1又對Wnt信號通路起關鍵調控。普遍的甲基供體甲硫氨酸是細胞內(nèi)吞作用和Wnt信號通路必須分子[17]。在Wnt3α觸發(fā)的Wnt信號轉導過程中, 伴隨細胞大胞飲會形成一系列多囊泡體, 這個過程被稱為微自噬[18]。微自噬轉移甲基化的GSK3進入多囊體內(nèi), 這過程又是受典型的Wnt信號通路調控[19]。Axin是β-catenin破壞復合物的關鍵性結構蛋白, 其378位精氨酸的甲基化能加強其與GSK3β的結合, 封閉GSK3β泛素化, 從而起抑制降解的作用, 最終導致Wnt/β-catenin信號的調節(jié)受抑制[20]。

2 PRMT1對DNA損傷修復

DNA是遺傳的物質基礎, 基因是具有特定生物功能的DNA序列, 通過基因的表達, 能夠使上一代的性狀準確地在下一代表現(xiàn)出來。由此可見, 維持DNA的穩(wěn)定尤為重要。但是, 在整個生物體的生命周期中, DNA一直遭受外源性損傷和內(nèi)源性損傷的影響, 比如ionizing radiation(IR), ultraviolet radiation (UV), 化學試劑, DNA的脫嘌呤作用, 生物體內(nèi)的氧化應激反應等, 從而造成DNA的損傷[21]。DNA雙鏈的斷裂(DNA double-strand breaks, DSBs)會對真核生物引起嚴重的后果, 包括細胞自噬, 衰老, 甚至引發(fā)癌癥[22]。

基因組的穩(wěn)定性依賴于DNA復制過程中對自然產(chǎn)生的DNA損傷進行精確修復, 也依賴于對外源性DNA損傷的治療。為了應對不同類型的DNA損傷, 生物體在漫長的進化過程中形成多種對應的修復機制。錯配修復(mismatch repair, MMR)將錯誤的堿基替換回正確的[23], DNA堿基的化學改變通過損傷堿基的切除修復(base excision repair, BER)[24]。例如嘧啶二聚體、鏈內(nèi)交聯(lián)等復雜的損傷就需要核苷酸切除修復(nucleotide excision repair, NER), 通過切除一段包含受損堿基約30 bp的寡核苷酸片段來修復[25]。還有DNA單鏈斷裂修復(single-strand break repair, SSBR)[26], 人類細胞中的DSBs可以通過末端的非同源連接(NHEJ)或者同源重組(HR)[26]。NHEJ對DSBs的修復并不準確, HR則是以姐妹染色體為模板, 能精確修復DSBs。PRMT1介導的DNA損傷修復通過甲基化DSBs修復相關的蛋白MRE11, 53BP1等修復損傷DNA(圖2)。

圖2 PRMT1調控DNA損傷修復

2.1 PRMT1調控MRE11介導的DNA損傷修復

MRE11在DSBs修復過程中起關鍵作用[27]。它與Rad50, Nbs1形成的復合物MRN在真核生物中十分的保守。MRN復合物作為一個傳感器識別DSBs[28], 隨后通過同源重組修復DSBs。研究發(fā)現(xiàn), MRE11 含有廣泛的轉錄后修飾, 包括磷酸化、乙酰化、甲基化等, 這些修飾對蛋白功能起至關重要的作用[29]。有研究表明, 在HeLa細胞中MRE11的C末端的Glycine-Arginine-Rich motif (GAR)被PRMT1甲基化[30, 31]。在正常細胞中, PRMT1通過調節(jié)MRE11甲基化, 首先調控MRE11對DSBs的定位和結合能力, 隨后還影響MRE11對損傷DNA切除的核酸酶活性。而在增殖細胞中, PRMT1對MRE11甲基化又是G2/M檢驗點激活所必需的。

電離輻射造成嚴重的DSBs, 感應器MRN迅速形成并轉移至細胞核DNA損傷區(qū)域, 進而引起一系列DNA損傷修復應答。MRE11的C末端GAR結構域的甲基化在該過程中起到?jīng)Q定性的作用。細胞實驗中發(fā)現(xiàn), 使用甲基轉移酶抑制劑會使MRE11定位到DSBs的量減少; 隨后把GAR結構域中的精氨酸突變成甘氨酸, MRE11定位到DSBs的量同樣減少; 缺失GAR結構域直接導致MRE11不能定位到DSBs區(qū)域[29]。體外實驗證明, GAR結構域甲基化調控MRE11與DNA結合, 缺失GAR結構域MRE11完全不能結合DNA, 非甲基化的GAR結構域與甲基化的GAR結構域相比較對DNA結合能力遠遠減弱[29]。表示MRE11的GAR結構域甲基化首先通過影響MRE11的定位和與DNA的結合能力來影響其發(fā)揮DNA損傷修復功能。MRE11具有核酸酶的功能, 切除損傷處的DNA片段, 進而形成RAP-ssDNA, 招募ATR-ATRIP, 激活CHK1, 修復DNA損傷[29, 32]。突變GAR結構域中的精氨酸, 其核酸酶功能嚴重受損。已有報道顯示, MRE11能調控ATM通路參與DNA損傷修復。然而這個過程并不受MRE11的GAR結構域的甲基化調控, 將GAR結構域中的精氨酸突變成賴氨酸使之不能被甲基化, 檢測ATM及其下游底物CHK2的表達量和磷酸化水平均沒有明顯變化[32]。

當細胞遭受DNA損傷刺激, 會激活細胞周期檢驗點, 阻止細胞進程, 給予細胞修復DNA損傷的時間[33]。實驗取正常的小鼠胚胎成纖維細胞(mouse embryonic fibroblasts, MEFs)和MRE11的GAR結構域中精氨酸突變成賴氨酸的突變型MEFs, 同時使用10Gy強度的γ-irradiation(IR)處理, 90min后使用組蛋白H3pS10抗體測量大量進入有絲分裂的細胞。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn), 只有大約10%正常的MEFs經(jīng)過G2/M檢驗點, 而突變的MEFs中大約有30%的細胞經(jīng)過G2/M檢驗點。結果表明, MRE11的GAR結構域的非甲基化會導致G2/M檢驗點的缺失[32]。有趣的是, 已經(jīng)有報道MRE11 敲除的果蠅中, 經(jīng)過低劑量的電離輻射處理會誘導G2/M檢驗點的缺失。但是, 近期有科學家解剖低劑量的電離輻射處理MRE11 敲除的果蠅中發(fā)現(xiàn), 其wing disc和eye disc細胞中G2/M檢驗點并未受到影響。

2.2 PRMT1調控53BP1介導的DNA損傷修復

53BP1是一個大蛋白, N端含有28SQ/TQ位點, 中間串聯(lián)兩個Tudor結構域和一個泛素依賴型招募結構域, C端是BRCA1羧基端重復。如其名, 53BP1首次發(fā)現(xiàn)是作為腫瘤抑制蛋白P53的結合蛋白[34]。經(jīng)過數(shù)十年研究, 發(fā)現(xiàn)其在DSBs修復過程中起十分重要的作用。在應答DNA損傷時, 53BP1被ATM磷酸化, 對依賴ATM通路的NHEJ進行DNA損傷位點的預處理[35]。PRMT1通過調控53BP1對DSBs識別和結合, 從而影響53BP1修復DSBs。

體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn), 53BP1能被PRMT1甲基化, 突變著絲粒結合結構域中GAR基序的精氨酸, 突變蛋白檢測甲基化明顯減弱[36]。已有報道該區(qū)域與dsDNA或者ssDNA的結合有關[34]。檢測突變蛋白的DNA結合能力發(fā)現(xiàn)其對dsDNA和ssDNA的吸引力都很弱, 因此甲基化GAR基序還調控53BP1的DNA結合能力[36]。使用甲基轉移酶抑制劑過夜處理細胞, 隨后進行DNA損傷誘導一小時, 結果顯示53BP1和γ-H2AX在DNA損傷處聚集減少。表明53BP1甲基化影響其定位至DNA損傷處。但是, 有研究表明組蛋白H3的79位賴氨酸甲基化對募集53BP1至DNA損傷處是必須的, 而該區(qū)域與Tudor結構域直接相互作用[37]。實驗通過分別缺失GAR結構域和Tudor結構域, 發(fā)現(xiàn)Tudor結構域和GAR結構域在DNA損傷定位過程中都是必須的, 缺失任何一個結構域都不能使其成功定位到DNA損傷區(qū)域[36]。

3 PRMT1對細胞凋亡的調控

細胞凋亡又稱細胞程序性死亡, 是由生理刺激引起的細胞死亡, 對于控制組織、器官內(nèi)穩(wěn)態(tài)至關重要。其通過不引起炎癥反應, 消除有缺陷的細胞, 維持機體的穩(wěn)定。細胞凋亡受機體一系列嚴密調控, 從而維持機體各個組織器官之間的穩(wěn)定。當細胞凋亡調控異常, 會引發(fā)多種疾病, 例如癌癥, 神經(jīng)衰弱等。PRMT1在氧化應激條件下對細胞凋亡進行調控(圖3)。

圖3 PRMT1調節(jié)細胞凋亡

凋亡信號調控激酶1(ASK1), 是MAP3K家族中的一員, 能選擇性激活JNK和p38 MAP激酶信號通路, 調控各種類型的細胞應激[38]。在未激活的狀態(tài)下, ASK1通過其末端的氨基區(qū)域與硫氧還蛋白結合, 隨后又通過羧基端結構域形成同源二聚體。當遇到各種細胞壓力刺激, 硫氧還蛋白從ASK1上脫離, 募集TRAF2或者TRAF6到ASK1, 形成ASK1持續(xù)激活的復合體, 誘導細胞凋亡。PRMT1能介導ASK1的78和80位精氨酸甲基化。甲基化的ASK1在壓力刺激下不能釋放硫氧還蛋白, 因此無法結合TRAF2或者TRAF6, 導致ASK1不能被激活, 從而致使細胞凋亡異常[39]。Tripartite motif 48 (TRIM48)是一種E3泛素連接酶, 能調控ASK1激活。TRIM48在氧化應激產(chǎn)生的時候, 使PRMT1被泛素化并被降解。促使ASK1甲基化減弱, ASK1和硫氧還蛋白的相互作用減弱, 激活細胞凋亡, 抑制腫瘤發(fā)育[40]。

甘油醛-3-磷酸脫氫酶(Glyceraldehyde-3-phosp-hate dehydrogenase, GAPDH)除了參與糖酵解作用, 還參與多種細胞功能, 例如基因表達調控、維持端粒結構、DNA損傷修復、膜泡運輸、細胞凋亡等[41]。巨噬細胞在LPS/IFNγ刺激下, 會持續(xù)表達促炎癥因子并通過一氧化氮合酶合成NO, 而促炎癥因子的持續(xù)分泌和過量的NO可能導致組織損傷和敗血癥休克?；罨木奘杉毎梢酝ㄟ^誘導細胞凋亡來消除這種影響[42]。LPS/IFNγ刺激下, 一氧化氮合酶合成NO, NO能使GAPDH S-亞硝酸化, S-亞硝酸化的GAPDH與SIAH1形成復合物并轉移到細胞核, 促使部分核蛋白S-亞硝酸化, 進而引起細胞凋亡。但是在NO產(chǎn)生的過程中, 會促進PRMT1的表達, PRMT1介導GAPDH甲基化, 從而抑制GAPDH的S-亞硝酸化, 導致GAPDH不能與SIAH1結合, 抑制巨噬細胞凋亡[43]。

糖尿病性腎病是慢性腎病的主要病因之一, 有30%~40%糖尿病患者患有腎病, 是糖尿病最常見的并發(fā)癥[44]。脂毒性誘導的腎小球系膜細胞凋亡與糖尿病性腎病惡化有關。在糖尿病患者的腎小球上皮細胞中, PRMT1的表達量增加。使用棕櫚酸酯處理腎小球系膜細胞, 模擬細胞脂毒性刺激, 通過PERK和ATF6介導內(nèi)質網(wǎng)應激, 誘導腎小球系膜細胞凋亡[45]。棕櫚酸酯處理后, 腎小球系膜細胞中PRMT1表達量上升。敲除PRMT1導致棕櫚酸酯介導的細胞凋亡減弱。小鼠實驗中發(fā)現(xiàn), PRMT1雜合型的小鼠在高脂飲食誘導下, 腎小球細胞凋亡情況明顯減弱[45]。這也為我們提供了一種策略, 可以通過調控PRMT1的表達來抑制糖尿病患者腎病惡化。

4 展望

在過去二十幾年中, 精氨酸甲基化的重要性越來越被關注。借助不同的高通量篩選尤其是基于質譜的蛋白組學技術, 成功鑒定出成千上萬的精氨酸甲基化蛋白, 包括組蛋白和非組蛋白。蛋白質精氨酸甲基化異常調控會造成許多疾病, 包括心腦血管疾病、肝炎、癌癥的發(fā)生等。因此, 我們可以通過以下兩個方面來進行進一步研究。首先, 隨著PRMT1晶體結構解析的深入及計算機模擬藥物分子與蛋白質對接方法的成熟, 直接作用于PRMT1的抑制劑和激動劑的篩選, 將成為治療多種疾病良好的藥物選擇。其次, 我們?nèi)孕杼剿鱌RMT1調控疾病發(fā)生的機制及其因不同剪切產(chǎn)生亞型而改變的結構功能。PRMT1的mRNA能通過自身不同剪切形成PRMT1Δarm, 能與自身產(chǎn)生競爭性抑制, 調控底物甲基化。去甲基化酶家族, 如Jumonji C domain-containing protein 6 (JMJD6), 是機體平衡自身蛋白質甲基化的重要途徑之一, 通過調節(jié)蛋白質甲基化水平從而引導蛋白正確的功能發(fā)揮。研究PRMT1間接調控, 這將有助于更好地展現(xiàn)精氨酸甲基化在細胞和疾病中的多重作用, 并有助于合成新的、更有效的藥物用于癌癥和疾病的治療。

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Arginine methyltransferase 1 regulates DNA damage repair and apoptosis

ZHANG Yi-chao1, WU Wei-wei1, LI Ao1, LIU Bao-hua1, 2, PANG Qiu-xiang1

(1. School of Life Sciences, Shandong University of Technology, Zibo 255049, China; 2. School of Basic Medicine, Shenzhen University, Shenzhen 518060, China)

Protein arginine methyltransferases 1 (PRMT1), a pivotal member of the protein arginine methyltransferase familybelongs to type Ⅰ PRMTs and catalyzes over 85% of all protein arginine methylations. By modulating the methylation levels of substrates, PRMT1 regulates protein functions and many cellular and physiological processes including cell signal transduction, DNA damage repair, transcriptional regulation, RNA metabolism, and protein interactions. This review mainly summarizes the structure and substrates of PRMT1, emphasizing the function of PRMT1 in regulating DNA damage repair and apoptosis.

PRMT1 (protein arginine methyltransferases 1); methylation; DNA damage repair; apoptosis

Dec., 23, 2019

Q291

A

1000-3096(2020)03-0146-07

10.11759/hykx20191223004

2019-12-23;

2019-12-30

國家自然科學基金資助項目(31172074; 31572263, 31701015);山東省自然科學基金資助項目(ZR2017MC066); 山東省高等學校科技計劃重點項目(J17KZ003)

[the National Natural Science Foundation of China, No. 31172074, 31572263, 31701015; the Natural Science Foundation of Shandong Province, China, No.ZR2017MC066; the Key Science and Technology Project in Institutions of Higher Education of Shandong Province, China, No.J17KZ003]

張一超(1993-), 男, 浙江紹興人, 碩士研究生, 主要從事渦蟲免疫與再生研究, 電話: 18042248123, E-mail: zhangyichao0614@ 163.com; 龐秋香,

, 電話: 15053395049, E-mail: pangqiuxiang@ 163.com

(本文編輯: 譚雪靜)