定量CT紋理分析評估腎透明細(xì)胞癌Fuhrman分級的價(jià)值＊

1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院影像科 (安徽 合肥 230001)

2.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 (安徽 合肥 230026)

嚴(yán) 立1 程 琦1 余 快2呂維富1 鄧克學(xué)1 韋 煒1趙英明1 何 峰1

近年來腎癌的發(fā)病率逐漸升高，透明細(xì)胞型腎癌是腎原發(fā)惡性腫瘤中最多見的病理類型[1]，F(xiàn)uhrman分級[2]是ccRCC患者一項(xiàng)重要的預(yù)后指標(biāo)。目前，多種影像學(xué)檢查為腎臟腫瘤的術(shù)前診斷提供了依據(jù)。B超雖然經(jīng)濟(jì)、便利，但對腫瘤的定性診斷價(jià)值有限，還需結(jié)合CT、MRI檢查；MRI對腎臟病變及腎周結(jié)構(gòu)顯示良好，但掃描時(shí)間長、費(fèi)用昂貴，故術(shù)前常規(guī)應(yīng)用受限。CT是目前腎臟腫瘤診斷最主要的檢查方法，CT紋理分析(CT texture analysis，CTTA)作為一項(xiàng)新興的圖像后處理技術(shù)，突破了傳統(tǒng)影像閱片的局限性，已應(yīng)用于腫瘤的異質(zhì)性分析、預(yù)后評估及治療反應(yīng)的預(yù)測等[3]。本研究旨在探討定量CT紋理分析評估腎透明細(xì)胞癌Fuhrman分級的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料搜集2016年6月至2018年11月于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院CT室接受泌尿系CT平掃+增強(qiáng)掃描的患者，納入手術(shù)病理診斷為ccRCC并且Fuhrman分級明確的患者78例，其中男47例，女31例，年齡范圍27～80歲，平均年齡(55.1±11.6)歲。Fuhrman分級Ⅰ-Ⅳ級患者分別為15例、37例、17例、9例。所有患者均為第一次確診，此前未曾接受過任何治療。所有病例圖像均能用于軟件分析。

1.2 檢查方法采用美國通用電器(GE)公司生產(chǎn)的Discovery CT750對患者行常規(guī)泌尿系CT平掃+增強(qiáng)掃描。采用高壓注射器以2.5～3.5ml/s的注射速度經(jīng)肘靜脈注射總劑量60～80ml的碘佛醇。分別于注藥后的30～35s、70～75s掃描獲得皮質(zhì)期和髓質(zhì)期圖像，重建圖像層厚1.25mm，層間距1.25mm。所有患者CT圖像以JPG.格式從工作站導(dǎo)出。

1.3 圖像分析和處理由2名高年資醫(yī)師分別采用雙盲法運(yùn)用Matlab 2014a軟件對圖像進(jìn)行紋理分析。首先用拉普拉斯濾波對所有圖像進(jìn)行預(yù)處理，去除噪聲干擾，使圖像更為清晰。然后在經(jīng)過預(yù)處理的影像中找到病灶邊界最清晰的時(shí)相，并在此期相中選取病灶最大層面和以其為中心的上下兩個(gè)層面沿輪廓勾畫ROI，然后將ROI復(fù)制粘貼于其他時(shí)相，適當(dāng)調(diào)整使ROI的位置、大小及形狀，盡可能使ROI的選取在不同時(shí)相中保持一致，最后運(yùn)用灰度直方圖函數(shù)和灰度共生矩陣函數(shù)提取出8個(gè)紋理特征，生成相應(yīng)的紋理參數(shù)值(詳見圖1-4)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Shapiro-Wilk檢驗(yàn)計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布。正態(tài)分布的資料以(±s)表示，偏態(tài)分布的資料以M(Q25,Q75)表示。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分位數(shù)表示。計(jì)數(shù)資料比較運(yùn)用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料FuhrmanⅠ～Ⅳ級間的紋理特征值經(jīng)過log轉(zhuǎn)換后，若服從正態(tài)分布，采用方差分析進(jìn)行組間比較，若組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步采用Bonferroni法進(jìn)行兩兩比較；如果不服從正態(tài)分布，組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)，當(dāng)組間整體有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，進(jìn)一步采用DSCF法進(jìn)行多重比較。Fuhrman低(Ⅰ+Ⅱ級)、高(Ⅲ+Ⅳ級)級別組間的紋理特征值滿足正態(tài)性且兩組間方差相等，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；否則考慮非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。紋理特征值與Fuhrman分級的相關(guān)性分析采用 Spearman 秩檢驗(yàn)，當(dāng)|r|值＜0.3為弱相關(guān)，臨床應(yīng)用價(jià)值有限；紋理特征間的相關(guān)性評價(jià)采用Spearman秩相關(guān)系數(shù)；采用ROC曲線評價(jià)CT紋理分析評估腎透明細(xì)胞癌Fuhrman分級的效能。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

表1 ccRCC患者Fuhrman分級Ⅰ-Ⅳ級間紋理特征值比較

表2ccRCC患者Fuhrman高、低級別組間紋理特征值比較

表3 CT 紋理特征間的相關(guān)系數(shù)矩陣

2.1 ccRCC患者Fuhrman分級Ⅰ-Ⅳ級間紋理特征值比較不同F(xiàn)uhrman分級患者間3個(gè)紋理特征值(平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、相關(guān)度)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，另外5個(gè)特征值(峰值、偏度、對比度、能量、一致性)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，詳見表1。

2.2 ccRCC患者Fuhrman高、低級別組間紋理特征值比較ccRCC患者高級別組的相關(guān)度高于低級別組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，其余特征值之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，詳見表2。對組間有差異的特征值進(jìn)行兩兩比較：①平均值：Ⅰ級與Ⅳ級、Ⅱ級與Ⅳ級、Ⅲ級與Ⅳ級間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其余組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；②標(biāo)準(zhǔn)差：Ⅰ級與Ⅳ級間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其余組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；③相關(guān)度：Ⅰ級與Ⅳ級、Ⅱ級與Ⅳ級間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其余組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 CT 紋理特征間的相關(guān)系數(shù)矩陣8個(gè)紋理特征(平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、峰值、偏度、對比度、相關(guān)度、能量、一致性)當(dāng)中，相關(guān)度與 Fuhrman分級相關(guān)性分析的|r|值為0.382(P＜0.05)，余紋理特征與Fuhrman分級的|r|值均＜0.3，臨床應(yīng)用價(jià)值尚有限；各CT紋理特征間的相關(guān)系數(shù)|r|值為0.241～0.975，48.89%(22/45)紋理特征間有明顯的相關(guān)性(|r|≥0.5)，其中標(biāo)準(zhǔn)差與平均值的相關(guān)性最高(|r|=0.975)，平均值與能量、偏度與峰度的相關(guān)性也較高(|r|值分別0.948、0.954)，詳見表3。

2.4 相關(guān)度鑒別ccRCC患者Fuhrman高低級別的ROC相關(guān)度在鑒別Fuhrman高、低級別腎透明細(xì)胞癌的ROC曲線下面積為0.753，診斷敏感度、特異度分別為76.92%、71.15%，詳見圖5。

3 討 論

腎透明細(xì)胞癌是腎細(xì)胞癌最常見的亞型，占70%左右，核分級是評估ccRCC患者預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)[4]。有研究表明，F(xiàn)uhrmanⅠ級、Ⅱ級ccRCC患者的5年生存率分別為95.9%、86.6%，而FuhrmanⅢ—Ⅳ級ccRCC患者的5年生存率則下降至60.1%，高、低級別患者在接受手術(shù)治療后的復(fù)發(fā)率也存在顯著差異[5]。

根據(jù)傳統(tǒng)的CT征象閱片方法，影像醫(yī)師僅能對腎透明細(xì)胞癌患者的病灶分期進(jìn)行大致評估，很難對其Fuhrman分級進(jìn)行預(yù)測。穿刺活檢雖能明確腫瘤的病理類型與組織分級，但其屬于一項(xiàng)侵入性檢查，且存在出血、感染、腫瘤細(xì)胞播散種植及穿刺失敗等風(fēng)險(xiǎn)[6]，并不作為腎癌患者的術(shù)前常規(guī)檢查。紋理分析是一項(xiàng)新興的計(jì)算機(jī)圖像后處理技術(shù)，操作方便、可重復(fù)性強(qiáng)，它既不需要特殊的掃描模式，也不會增加患者的輻射劑量，很容易融入到現(xiàn)有的影像工作流程當(dāng)中。Hodgdon[7]等人發(fā)現(xiàn)，紋理分析在CT平掃圖像上就能準(zhǔn)確的對乏脂型腎血管平滑肌脂肪瘤與腎癌進(jìn)行鑒別。如今，紋理分析在醫(yī)學(xué)圖像上的應(yīng)用，尤其在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用，已成為眾多學(xué)者研究的一大熱點(diǎn)。CTTA主要是通過對CT圖像像素值及其空間分布變化進(jìn)行量化分析，獲取一系列紋理量化參數(shù)，來評估腫瘤的異質(zhì)性[8]。異質(zhì)性是惡性腫瘤與正常組織結(jié)構(gòu)或良性病變的最大區(qū)別點(diǎn)，其主要表現(xiàn)在基因和表型的異質(zhì)性上[9]。最新大量研究表明，CT紋理特征能夠反映腫瘤內(nèi)部的隱性病理特征。例如：Lubner等[10]將紋理分析應(yīng)用于不同病理類型的腫瘤，結(jié)構(gòu)式調(diào)查結(jié)果顯示CTTA可對腫瘤的侵襲性行為和治療抵抗行為進(jìn)行監(jiān)測；Ganeshan等[11]研究發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌的CT圖像紋理特征與腫瘤缺氧、腫瘤的新生血管存在很大相關(guān)性。不同的紋理特征參數(shù)有望成為不同腫瘤的潛在影像生物學(xué)標(biāo)記物，為臨床醫(yī)師提供更多的診療依據(jù)。

圖1-4 男，30歲，左腎癌，F(xiàn)uhrman Ⅲ級：圖1 預(yù)處理前CT皮質(zhì)期圖像；圖2 經(jīng)過拉普拉斯濾波后的CT皮質(zhì)期圖像；圖3 灰度直方圖；圖4 灰度共生矩陣圖；圖5 相關(guān)度鑒別ccRCC患者Fuhrman高低級別的ROC，相關(guān)度鑒別ccRCC患者Fuhrman高、低級別的ROC下面積為0.753，診斷的敏感度和特異度分別為76.92%、71.15%。

本研究利用紋理分析在醫(yī)學(xué)影像中常用的一階、二階統(tǒng)計(jì)法[12]，即基于灰度直方圖和基于灰度共生矩陣的分析法，分別對圖像中感興趣區(qū)不同灰度的出現(xiàn)頻率和不同灰度強(qiáng)度的空間分布特點(diǎn)進(jìn)行分析，提取出8個(gè)紋理特征參數(shù)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示：Fuhrman高低級別組間相關(guān)度參數(shù)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而8個(gè)紋理特征參數(shù)與 Fuhrman分級相關(guān)性分析也得出相關(guān)度這一特征參數(shù)與Fuhrman分級相關(guān)性最高(|r|=0.382)，具有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值。相關(guān)度表示感興趣區(qū)內(nèi)局部像素的相關(guān)性，局部像素值越相近，其參數(shù)值越高[13]。有研究表明[14]，高級別腫瘤細(xì)胞密度更高、生長速度更快、侵襲性更強(qiáng)，為了滿足自身需要，腫瘤細(xì)胞會產(chǎn)生許多腫瘤血管生長因子，促進(jìn)大量腫瘤血管生成。而低級別腫瘤不能較快的誘導(dǎo)腫瘤血管生成，其血供一部分來源于殘存于腫瘤內(nèi)的宿主血管，另一部分來源于新生腫瘤血管。故在CT增強(qiáng)圖像上，高級別組患者病灶較低級別組的局部像素值更相近，相關(guān)性更強(qiáng)，相關(guān)度參數(shù)值就更高。Lubner[15]曾對病灶最大橫徑大于7cm的腎癌CT圖像采用一階直方圖統(tǒng)計(jì)法進(jìn)行紋理分析得出：熵、正像素的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差跟腫瘤的核分級存在一定的相關(guān)性。本研究結(jié)果同樣顯示FuhrmanⅠ-Ⅳ級間平均值、標(biāo)準(zhǔn)差參數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，與Lubner研究結(jié)果有相似之處，并增加了二階共生矩陣統(tǒng)計(jì)法對腫瘤像素的空間分布特點(diǎn)進(jìn)行分析的研究內(nèi)容，結(jié)果顯示相關(guān)度參數(shù)有更大的臨床應(yīng)用價(jià)值。另外，現(xiàn)有文獻(xiàn)很少對紋理特征參數(shù)之間的相關(guān)性進(jìn)行報(bào)道。筆者通過進(jìn)一步對8個(gè)紋理特之間的相關(guān)性進(jìn)行探究發(fā)現(xiàn)：不同F(xiàn)uhrman分級的ccRCC患者各個(gè)紋理特征間有明顯的相關(guān)性。雖然這幾個(gè)紋理特征參數(shù)有著不同的含義，但都是從不同角度反映腫瘤的異質(zhì)性。本研究的納入對象均為經(jīng)病理證實(shí)的腎透明細(xì)胞癌患者，盡管病例的組織學(xué)分級有一定的差異，但病理類型相同，在CT增強(qiáng)掃描中，腫瘤大都表現(xiàn)為較明顯的“快進(jìn)快出”強(qiáng)化方式，故在紋理分析中，各特征參數(shù)間有著潛在的共性。

本研究的不足之處在于：搜集的樣本量有限，F(xiàn)uhrmanⅣ級的病例數(shù)較Ⅰ-Ⅲ級的數(shù)量少，存在無法避免的局限性。由于在CT平掃圖像上，部分患者病灶邊界與周圍正常腎實(shí)質(zhì)分界不清，勾畫ROI誤差增大，故只對所有患者的增強(qiáng)圖像進(jìn)行了紋理分析，就缺失了平掃圖像的紋理信息。另外，本研究僅選取了8個(gè)紋理特征參數(shù)，結(jié)果不夠全面，后續(xù)應(yīng)進(jìn)一步對病例進(jìn)行感興趣容積[16]的提取及影像組學(xué)分析[17]，得到更客觀、科學(xué)的研究結(jié)果。