萆薢分清丸聯(lián)合別嘌醇治療痛風(fēng)患者高尿酸血癥的臨床療效和安全性

張卓君 孫 穎 楊曉凌 曹燁民 韓賀東 賀 佳 何東儀 姜林娣△

（1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 上海 200032；2上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院風(fēng)濕病科 上海 200052；3上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院脈管科 上海 200082；4中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室 上海 200433）

痛風(fēng)是尿酸鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)滑膜、滑囊、軟骨及其他組織中引起的反復(fù)發(fā)作性炎性疾病，其根本病因是高尿酸血癥。因此，痛風(fēng)治療的關(guān)鍵是控制血尿酸水平。萆薢分清丸的處方來源于久經(jīng)驗證的古方《丹溪心法》，全方由萆薢、益智仁、石菖蒲、烏藥等組成，功效溫腎補脾，分清泌濁，是治療急慢性泌尿系統(tǒng)疾病的著名驗方?，F(xiàn)代藥理研究證明，其有抗菌、消炎、利尿、解痙止痛、提高免疫等作用［1-4］。文獻報道萆薢分清丸具有降低血尿酸的作用，服用萆薢分清丸（每天2次，每次9 g）與別嘌醇（每天 1次，每次 100 g）療效相當(dāng)［5］。本研究以萆薢分清丸聯(lián)合別嘌醇用于治療痛風(fēng)，觀察萆薢分清丸是否具有降低血尿酸的作用，及其聯(lián)合別嘌醇是否能改善臨床癥狀。

資料和方法

研究設(shè)計本研究采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的試驗設(shè)計，計劃入組72例痛風(fēng)患者，分為試驗組（36例）和對照組（36例），評價萆薢分清丸聯(lián)合別嘌醇治療痛風(fēng)患者高尿酸血癥的有效性及安全性。該研究通過復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：B2016-048、2017-Y-03-03、2016-018-1）。

研究對象本研究納入2016年11月至2017年9月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院（中心1）、上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院（中心2）、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院（中心3）就診的痛風(fēng)患者72例，區(qū)組隨機分為試驗組36例和對照組36例。中心1試驗組和對照組各20例，中心2試驗組和對照組各14例，中心3試驗組和對照組各2例。

入組標(biāo)準(zhǔn) 年齡18～65歲，性別不限；符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）原發(fā)性痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并伴高尿酸血癥者；血尿酸≥8.0 mg/dL；自愿參加并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn) 由腎臟疾病、血液疾病、服用藥物、腫瘤放化療等原因引起的繼發(fā)性痛風(fēng)；處于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期；由類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨腫瘤等引起關(guān)節(jié)病變；合并嚴(yán)重肺部、心血管、血液和造血系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其他系統(tǒng)疾病；合并惡性腫瘤；谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶高于正常范圍上限值1.5倍；血肌酐高于正常范圍上限值；在過去3個月內(nèi)曾進行性激素替代療法和口服避孕療法；服用強的松超過10 mg/d或其他等效糖皮質(zhì)激素；血白細胞計數(shù)＜4.0×109/L；血小板計數(shù)＜100×109/L；血紅蛋白＜90 g/L；有酗酒史或濫用藥物史；過敏體質(zhì)及對別嘌醇或萆薢分清丸任何成分過敏；妊娠、哺乳期婦女或近期有生育計劃；入選前3個月內(nèi)參加過其他臨床試驗；研究者判斷為不適合入組。

研究者決定的退出 在試驗過程中出現(xiàn)下列情況之一時，研究者可決定受試者是否退出試驗：破盲或緊急揭盲；實驗室指標(biāo)出現(xiàn)以下任一情況，即谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶高于正常上限5倍，血肌酐大于正常值上限2倍，血白細胞計數(shù)＜3.0×109/L，血小板計數(shù)＜80×109/L，經(jīng)復(fù)查核實后應(yīng)立即停藥及終止試驗；尿蛋白出現(xiàn)++或+++時，應(yīng)加做24 h尿蛋白定量，再判斷是否停藥；試驗中病情惡化，必須采取緊急措施；發(fā)生嚴(yán)重合并癥或并發(fā)癥，不適宜繼續(xù)接受試驗；可能發(fā)生或已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件；無法判斷有效性或資料不全等影響有效性或安全性判斷；依從性差（服藥量＜80%或＞120%）或未按規(guī)定用藥。

受試者自行退出試驗 受試者有權(quán)中途退出試驗，或受試者不再接受用藥及檢測而失訪，則視為“退出”。

剔除標(biāo)準(zhǔn) 誤納；試驗過程中非正常破盲；資料不全，影響有效性和安全性判斷；依從性差；試驗期間同時服用可能影響療效評價的其他藥物及使用試驗禁忌藥物。

隨機方法使用SAS統(tǒng)計軟件對72例受試者進行分層區(qū)組隨機化，獲得隨機數(shù)字和試驗藥物包裝表。

盲法設(shè)計

編盲和盲底保存 與本試驗執(zhí)行數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計分析無關(guān)的統(tǒng)計師在計算機上用SAS 9.2統(tǒng)計軟件包，兩組按照1∶1的比例用分層分段隨機化方法產(chǎn)生隨機編碼，所選擇的block長度和種子數(shù)等參數(shù)作為保密數(shù)據(jù)一起密封在盲底中。盲底一式兩份密封保存在申辦方和主要研究者所屬的國家藥物臨床試驗機構(gòu)。

緊急揭盲 在藥品編盲的同時，由產(chǎn)生盲底的統(tǒng)計師為每個藥物編號準(zhǔn)備一份應(yīng)急信件。信件內(nèi)密封保存該藥物編號的確實組別，應(yīng)急信件隨相應(yīng)編號的藥物發(fā)往各個中心，由該中心研究負責(zé)人保存。如發(fā)生嚴(yán)重不良事件需要緊急揭盲時，由該中心研究者負責(zé)人拆閱相應(yīng)藥物編號的應(yīng)急信件。應(yīng)急信件一經(jīng)拆閱，該病例即作脫落處理。

揭盲 雙盲試驗部分采用二次揭盲法：經(jīng)盲態(tài)核查后鎖定數(shù)據(jù)，由保存盲底的工作人員第一次揭盲，只給出每個藥物編號的所屬組別（用A、B兩組表達）；待統(tǒng)計分析報告、臨床試驗總結(jié)報告完成后，再行第二次揭盲，指明A、B兩組分別為哪一個組（試驗組或?qū)φ战M）。

治療方法

本試驗分清洗期和治療期兩個階段，對于符合入排標(biāo)準(zhǔn)且近2周內(nèi)未服用過別嘌醇的受試者，不需要經(jīng)過清洗期可直接進入治療期，若近2周內(nèi)曾服用過別嘌醇的受試者，需停藥后經(jīng)過2周的清洗期，符合入排標(biāo)準(zhǔn)，方可進入治療期。對于首次服用別嘌醇的受試者，試驗前需行HLA-B*5801的檢測，結(jié)果為陰性者方可進入試驗。治療期間，試驗組和對照組別嘌醇劑量第1周為100 mg/d，第2周起調(diào)整至200 mg/d，直至第12周末；試驗組和對照組分別同步使用萆薢分清丸和安慰劑，一天2次，每次9 g。萆薢分清丸（上海雷允上封浜制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z31020122），別嘌醇片（上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H31020334）。

治療期間禁止使用：試驗藥物以外的治療高尿酸血癥的藥物；影響尿酸代謝的藥物，如丙磺舒、磺吡酮、苯溴馬隆、雌激素等；與別嘌醇有相互作用的藥物，如氯噻酮、依他尼酸、呋塞米、美托拉宗、吡嗪酰胺或噻嗪類利尿藥、氨芐西林、6-巰基嘌呤和硫唑嘌呤等。

觀察指標(biāo)主要療效指標(biāo)：治療12周后血尿酸＜6.0 mg/dL的患者百分比。次要療效指標(biāo)：每次訪視血尿酸＜6.0 mg/dL的患者百分比；每次訪視兩組血尿酸水平與基線值相比有所降低的患者百分比；治療前后兩組血尿酸下降幅度均值；試驗期間兩組痛風(fēng)新發(fā)作次數(shù)。安全性指標(biāo)：觀察并記錄試驗中出現(xiàn)的不良事件，并隨訪用藥前后血常規(guī)、尿常規(guī)（包括尿蛋白、尿白細胞、尿紅細胞）、心電圖、肝腎功能（包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、總膽紅素、谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶、肌酐、尿素氮）。

統(tǒng)計分析人群全分析集（full analysis set，F(xiàn)AS）是由經(jīng)隨機化分配后至少使用一次試驗藥物且具有用藥評價數(shù)據(jù)的全部病例構(gòu)成的集合。符合方案集（per-protocol set，PPS）是由符合入選標(biāo)準(zhǔn)、完成規(guī)定治療期、依從性好（80%＜服藥量＜120%）、治療期間未使用禁止藥物的全部病例構(gòu)成的集合。安全性分析數(shù)據(jù)集（safety set，SS）是在安全性與耐受性評價時用于匯總的病例集，該數(shù)據(jù)集包括所有隨機化后至少接受過一次治療并有一次安全性評價數(shù)據(jù)的受試者。FAS和PPS分析集中主要指標(biāo)若有缺失值，采用最接近的一次觀察數(shù)據(jù)進行結(jié)轉(zhuǎn)。

統(tǒng)計學(xué)方法由獨立的第三方承擔(dān)生物統(tǒng)計工作，參與試驗設(shè)計、方案實施，負責(zé)數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計分析并完成統(tǒng)計分析報告。統(tǒng)計分析采用SAS 9.4統(tǒng)計分析軟件進行計算。所有檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。與篩選期基線值進行比較，采用t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗比較組內(nèi)差異。計數(shù)資料采用頻數(shù)（構(gòu)成比）進行統(tǒng)計描述。各組治療前后的變化采用χ2檢驗或精確概率法。脫落分析采用χ2檢驗或精確概率法比較兩組總脫落率和由于不良事件導(dǎo)致的脫落率。基線值的均衡性分析采用t檢驗、χ2檢驗或精確概率法。有效性分析采用考慮中心分層的CMH-χ2檢驗比較組間及組內(nèi)治療前后的血尿酸達標(biāo)率。安全性分析采用χ2檢驗或精確概率法比較組間不良事件發(fā)生率、實驗室檢驗結(jié)果的變化情況及異常改變與試驗藥物的關(guān)系。

結(jié) 果

一般情況對照組35例和試驗組35例進入FAS集，對照組28例和試驗組31例進入PPS集，對照組35例和試驗組35例進入SS集。對照組有5例（13.89%）脫落，試驗組有2例（5.56%）脫落；對照組有1例（2.78%）剔除，試驗組有1例（2.78%）剔除。兩組脫落剔除率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.48）。有3例受試者違背方案（對照組1例，試驗組2例），經(jīng)盲態(tài)審核，這3例受試者可以納入PPS。72例受試者中63例完成全部研究，對照組30例，試驗組33例。受試者均為漢族男性，對照組和試驗組的平均年齡分別為（47.54±11.43）歲和（51.11±11.97）歲，平均身高分別為（171.74±5.62）cm 和（172.14±6.41）cm，平均體重分別為（77.24±10.81）kg和（77.55±10.37）kg。FAS中兩組的性別、年齡、身高、體重差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

主要療效指標(biāo)主要療效指標(biāo)為治療12周時達到血尿酸＜6.0 mg/dL的患者百分比，采用考慮中心效應(yīng)的CMH-χ2檢驗比較組間差異。FAS分析顯示，對照組和試驗組分別有3例（8.57%）和10例（28.57%）血尿酸達標(biāo)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.49，P=0.03）；PPS分析顯示，對照組和試驗組分別有3例（10.71%）和10例（32.26%）經(jīng)過12周治療后血尿酸＜6.0 mg/dL，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.93，P=0.04）。

次要療效指標(biāo)

血尿酸達標(biāo)率 治療2周后，對照組和試驗組分別有3例和8例血尿酸＜6.0 mg/dL；治療4周后，對照組和試驗組分別有5例和9例的血尿酸＜6.0 mg/dL；治療8周后，對照組和試驗組分別有5例和10例血尿酸＜6.0 mg/dL。比較兩組各時段的血尿酸達標(biāo)率，試驗組均略高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

血尿酸濃度與基線值相比降低的患者比例 治療2、4、8、12周后，比較兩組中血尿酸低于基線值的患者比例。FAS分析顯示，各訪視點對照組的血尿酸低于基線值的患者比例均高于試驗組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（圖1A）。PPS分析顯示，2周和4周對照組的血尿酸低于基線值的患者比例高于試驗組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；8周和12周試驗組血尿酸低于基線值的患者比例高于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（圖1B）。

治療前后血尿酸下降幅度 對照組和試驗組的血尿酸基線水平分別為（9.94±1.26）mg/dL和（9.93±1.61）mg/dL，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.43，P=0.49）。經(jīng)過2、4、8和 12周治療后，對照組和試驗組的血尿酸水平與基線值相比，均可見明顯下降（P＜0.01），對照組在第8周時血尿酸水平有輕微的升高（FAS：圖2A；PPS：圖2B）。試驗組在第2、4、8和12周時血尿酸下降值均略高于對照組，但組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

圖1 治療后血尿酸濃度與基線值相比降低的患者百分比Fig 1 Percentage of patients with reduced serum uric acid after treatment

表2 兩組各訪視點血尿酸下降值比較（獨立樣本t檢驗）Tab 2 Comparison of changes in serum uric acid after treatment （±s，mg/dL）

表2 兩組各訪視點血尿酸下降值比較（獨立樣本t檢驗）Tab 2 Comparison of changes in serum uric acid after treatment （±s，mg/dL）

Time Control group（n=35）2.24±1.23 2.75±1.56 2.31±1.57 2.45±1.51 t FAS Experimental group（n=35）2.66±1.51 2.81±1.75 2.72±1.92 2.62±2.11 P t P Week 2 Week 4 Week 8 Week 12 1.27 0.15 0.96 0.39 0.21 0.88 0.34 0.70 Control group（n=28）2.30±1.08 2.89±1.39 2.46±1.54 2.56±1.54 PPS Experimental group（n=31）2.83±1.48 3.09±1.59 3.10±1.67 3.04±1.86 1.58 0.52 1.53 1.07 0.12 0.60 0.13 0.29

圖2 治療后兩組血尿酸濃度變Fig 2 Changes of serum uric acid after treatment in the two groups

治療期間痛風(fēng)新發(fā)作次數(shù) 治療期間，對照組和試驗組分別有9例共15例次和11例共19例次痛風(fēng)新發(fā)作，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（FAS：25.71%vs.31.43%，χ2=0.28，P=0.60；PPS：32.14%vs.32.26%，χ2=0.000 1，P=0.99）。

安全性分析本研究的安全性分析參考《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》。對照組發(fā)生20例（57.14%）不良事件，5例（14.29%）不良反應(yīng)，18例（51.43%）重要不良事件，2例（2.86%）嚴(yán)重不良事件。試驗組發(fā)生16例（45.71%）不良事件，3例（8.57%）不良反應(yīng)，16例（45.71%）重要不良事件，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。兩組間不良事件、重要不良事件、嚴(yán)重不良事件、不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。對照組發(fā)生2例嚴(yán)重不良事件，分別為肺炎導(dǎo)致住院以及右足感染導(dǎo)致住院，其中右足感染導(dǎo)致住院判斷為與藥物相關(guān)，為嚴(yán)重不良事件，試驗組未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。兩組發(fā)生率最高的不良事件均為痛風(fēng)發(fā)作。

在SS及PPS中比較治療12周和治療前患者肝功能（包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、總膽紅素和谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶）的變化，治療前后兩組各項指標(biāo)的變化均無統(tǒng)計學(xué)意義，且兩組間變化幅度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。運用CKD-EPI公式計算腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR），治療后兩組GFR均上升，SS中對照組上升（1.50±14.53）mL·min-1·1.73 m-2（S=110.00，P=0.04），試驗組上升（3.14±8.37）mL·min-1·1.73 m-2（S=106.00，P=0.04），兩組間變化幅度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.25，P=0.80）；PPS中對照組上升（3.93±8.06）mL·min-1·1.73 m-2（t=2.58，P=0.02），試驗組上升（3.90±8.26）mL·min-1·1.73 m-2（S=112.50，P=0.01），兩 組間變化幅度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.20，P=0.84）。

討 論

痛風(fēng)是由于機體產(chǎn)生尿酸過多和/或尿酸排泄能力下降，導(dǎo)致體內(nèi)尿酸蓄積，尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)沉積所致。痛風(fēng)的治療通常采取的手段是促進尿酸排泄和抑制尿酸合成，并予對癥治療。目前用于痛風(fēng)治療的主要包括治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物（如非甾體消炎藥、秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素）、促進尿酸排泄的藥物（如苯溴馬?。┖鸵种颇蛩嵘傻乃幬铮ㄈ鐒e嘌醇、非布司他）。

痛風(fēng)的發(fā)生是因體內(nèi)嘌呤代謝紊亂。我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認為，痛風(fēng)的發(fā)生多因先天稟賦不足或年老脾腎虧虛加之嗜食肥甘醇酒，損傷脾胃或勞倦傷腎而致脾腎功能失調(diào)，不能正常運化水谷精微及水液，造成分清泌濁失調(diào)，最終導(dǎo)致濕濁內(nèi)生，濕濁之邪彌散于營血而發(fā)生本病。在治療上要標(biāo)本兼治，重在治本，以健脾固腎利濕為主。中西醫(yī)結(jié)合治療日益受到醫(yī)學(xué)界的重視［6-7］。

本研究證實，治療12周后在別嘌醇基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用萆薢分清丸可以提高痛風(fēng)患者的降尿酸達標(biāo)率。治療過程中，對照組在第8周時可見血尿酸水平的輕微反彈，而試驗組（加用萆薢分清丸）的血尿酸下降趨勢更加穩(wěn)定。各訪視點試驗組的血尿酸水平達標(biāo)率均較高，血尿酸下降幅度也略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是因為樣本量較小。

別嘌醇聯(lián)合萆薢分清丸相比單用別嘌醇未見不良事件發(fā)生率增加，證實了萆薢分清丸對痛風(fēng)患者的安全性。試驗組痛風(fēng)新發(fā)作次數(shù)較高，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。降尿酸治療初期，易出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作，且血尿酸下降得越快，越容易誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作，所以國內(nèi)外指南均推薦降尿酸藥物使用應(yīng)從小劑量開始，并聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防發(fā)作類藥物［8-9］。因痛風(fēng)新發(fā)作次數(shù)是本研究的次要療效指標(biāo)之一，故未常規(guī)加用預(yù)防發(fā)作類藥物。試驗組的痛風(fēng)新發(fā)作次數(shù)較高，可能與治療過程中血尿酸下降幅度高于對照組相關(guān)。

目前規(guī)范用藥的患者大多能有效控制痛風(fēng)發(fā)作并改善生命質(zhì)量。痛風(fēng)患者的治療依從性差會導(dǎo)致降尿酸治療達標(biāo)率降低。擔(dān)心長期用藥的肝腎功能損害是導(dǎo)致患者治療依從性差的主要原因之一［10］。本研究中，對照組及試驗組治療后均未見肝功能受損表現(xiàn)，而治療后GFR較治療前明顯上升，提示降尿酸治療可改善腎功能。

綜上所述，別嘌醇聯(lián)合萆薢分清丸有望提高痛風(fēng)患者降尿酸治療的達標(biāo)率，且安全性較好。對于難治性病例，萆薢分清丸可作為降尿酸治療的輔助用藥，改善患者預(yù)后。長期使用萆薢分清丸對改善患者體內(nèi)嘌呤代謝的作用，還有待更大樣本的延長研究來證實。