射頻消融術(shù)（RFA）治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）的安全性及有效性分析

吳靜靜 陸志強(qiáng) 劉凌曉

（1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科，2介入治療科 上海 200032）

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（secondary hyperparathyroidism，SHPT）是慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的常見并發(fā)癥，是由于CKD基礎(chǔ)上長期低鈣、高磷等因素刺激甲狀旁腺增生，使其分泌過多甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH），導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂，臨床上表現(xiàn)為骨骼及關(guān)節(jié)病變（骨痛、關(guān)節(jié)痛、骨質(zhì)疏松、病理性骨折畸形）、血管及軟組織鈣化（皮膚瘙癢、心血管病變）、泌尿系統(tǒng)病變、外周神經(jīng)及精神病變（失眠、不安腿）等，約1/3的 CKD 患者存在 SHPT［1-2］。維持血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者在透析治療下可獲得長期生存率，但是SHPT引起的長期鈣磷代謝紊亂，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，且血清PTH、鈣磷水平與MHD患者不良生存相關(guān)［3-4］。SHPT早期可行骨化三醇和維生素D等藥物治療，但后期效果不佳［5］。外科手術(shù)切除增生的甲狀旁腺是目前公認(rèn)治療SHPT的有效方法，但手術(shù)治療存在很多問題，如CKD患者多合并心肺功能不全，手術(shù)及麻醉雙重風(fēng)險(xiǎn)高，術(shù)后并發(fā)癥多，包括感染、吞咽困難、呼吸困難、聲音嘶啞、嚴(yán)重的低鈣血癥、手術(shù)傷口不易愈合等。此外，手術(shù)疤痕明顯影響美觀，復(fù)發(fā)再次手術(shù)組織粘連影響大，部分需要終生替代治療等［6-7］。

由于藥物及手術(shù)治療的局限性，隨著科技的進(jìn)步，微創(chuàng)手術(shù)熱消融治療越來越多地應(yīng)用于臨床，如射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融術(shù)等。國內(nèi)外研究顯示［8-9］，消融術(shù)治療SHPT具有良好的發(fā)展及應(yīng)用前景，能有效縮小增生的甲狀旁腺結(jié)節(jié)，改善鈣磷代謝紊亂，改善臨床癥狀，且并發(fā)癥少。但已有的研究多為回顧性研究，樣本數(shù)量少，隨訪時(shí)間短，需要更多的臨床研究來驗(yàn)證消融術(shù)治療SHPT的安全性及有效性。此外，消融術(shù)治療SHPT仍缺乏統(tǒng)一的診療規(guī)范，需要更多的循證證據(jù)促進(jìn)診療規(guī)范的制訂。為此，本文對超聲引導(dǎo)下RFA治療SHPT的安全性及有效性進(jìn)行探討。

資料和方法

一般資料分析2017年10月至2018年9月于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院確診為CKD 5期合并SHPT并行RFA治療的患者15例，其中男7例，女8例，年齡39～55歲，平均年齡（48.00±1.83）歲，消融時(shí)間（6.33±0.89）min，輸出功率（13.40±1.01）W，術(shù)前結(jié)節(jié)大?。?.76±7.30）mL，術(shù)前血PTH濃度（1 813.1±1 652.0）pg/mL。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）CKD患者M(jìn)HD合并SHPT，伴或不伴臨床癥狀；（2）持續(xù)甲狀旁腺激素＞300 pg/mL，藥物治療無效，不能耐受手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)；（3）頸部超聲造影顯示1個(gè)及以上甲狀旁腺腺體增生，直徑≥0.5 cm且體積＞0.25 mL；（4）細(xì)針穿刺病理證實(shí)為增生的甲狀旁腺組織；（5）患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）Tc-MIBI顯像發(fā)現(xiàn)存在異位甲狀旁腺增生且射頻針或穿刺針無法觸及；（2）凝血功能或內(nèi)臟功能異?；驀?yán)重感染；（3）不能配合手術(shù)。

儀器及方法S-500射頻治療系統(tǒng)（上海邁德醫(yī)療有限公司），射頻針型號(hào)10-131161；S2000超聲診斷儀器（德國西門子公司）和六氟化硫微泡劑（意大利SonoVue公司）。

RFA過程：消融前行超聲造影明確甲狀旁腺結(jié)節(jié)位置、數(shù)目、大??；患者仰臥位，充分暴露頸部，消毒，利多卡因麻醉。液體隔離法保護(hù)周圍重要組織及器官，細(xì)針穿刺明確病理，超聲引導(dǎo)下消融針置入甲狀旁腺結(jié)節(jié)內(nèi)進(jìn)行消融，術(shù)中行造影，如消融完全覆蓋甲狀旁腺結(jié)節(jié)，造影無充盈，則成功結(jié)束手術(shù)，如仍有增強(qiáng)，補(bǔ)充消融。記錄消融時(shí)間，術(shù)中觀察患者發(fā)音情況，如有聲音嘶啞或發(fā)聲困難，則立即終止手術(shù)。

觀察指標(biāo)收集消融術(shù)前1天、術(shù)后1天、1、3和6個(gè)月超聲造影所示的甲狀旁腺結(jié)節(jié)大小、血清PTH 濃度、血鈣（Ca）、血磷（P）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、1，25-（OH）2D濃度、患者癥狀變化及并發(fā)癥情況。癥狀變化（包括骨關(guān)節(jié)痛、皮膚瘙癢、失眠、手抖等）運(yùn)用視覺模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）進(jìn)行評(píng)分。以疼痛為例：0分為無痛；1～3分為輕微疼痛，可忍受；4～6分為中度疼痛，影響睡眠但尚能忍受；7～10分為強(qiáng)烈疼痛，難以忍受。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用State 14.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。甲狀旁腺結(jié)節(jié)大小、血清PTH濃度、Ca、P、ALP、1，25-（OH）2D濃度以中位數(shù)（四分位數(shù)范圍）即M（P25～P75）表示，采用配對Wilcoxon秩和檢驗(yàn)比較消融術(shù)前后上述各指標(biāo)變化。癥狀評(píng)分以±s表示，采用配對t檢驗(yàn)比較消融術(shù)前后該指標(biāo)的變化。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

治療效果15例SHPT患者均完成甲狀旁腺結(jié)節(jié)消融，患者骨關(guān)節(jié)痛、皮膚瘙癢、失眠、手抖癥狀均得到明顯改善（表1），生活質(zhì)量明顯提高，所有患者均完成6個(gè)月隨訪。

表1 RFA前后臨床癥狀VAS評(píng)分Tab 1 VAS score of clinical symptoms before and after RFA（±s）

表1 RFA前后臨床癥狀VAS評(píng)分Tab 1 VAS score of clinical symptoms before and after RFA（±s）

（1）vs.Pre-RFA，P＜0.05.

Group Pre-RFA Post-RAF Hands shaking 4.11±0.47 2.14±0.23（1）Osteoarticular pain 6.17±1.11 3.76±0.91（1）Skin pruritus 5.11±1.07 3.33±0.89（1）Insomnia 5.07±0.99 3.51±0.78（1）

RFA前后甲狀旁腺結(jié)節(jié)及血清生化指標(biāo)變化術(shù)前1天與術(shù)后1天結(jié)節(jié)體積分別為3.52（2.58～5.99）mL和 4.35（1.88～5.53）mL，術(shù)后 1、3和 6個(gè)月結(jié)節(jié)體積分別為0.82（0.50～2.21）mL、0.20（0.17～0.70）mL和0.07（0.03～0.18）mL，與術(shù)前相比均有下降（P＜0.05，圖1），結(jié)節(jié)縮小率分別為66%、93%和98%（圖2）。術(shù)后1天、1、3和6個(gè)月血清PTH、Ca、P、ALP均較術(shù)前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而1，25-（OH）2D水平無顯著改變（表2）。

圖1 RFA前后甲狀旁腺體積的變化Fig 1 Changes of parathyroid volume before and after RFA

圖2 RFA后甲狀旁腺結(jié)節(jié)縮小率的變化Fig 2 Changes in volume reduction rate of parathyroid nodules after RFA

表2 RFA前后血清生化指標(biāo)變化Tab 2 Serum biochemical indexes before and after RFA

術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥術(shù)后出現(xiàn)低鈣血癥1例，占6.7%，表現(xiàn)為術(shù)后第2天雙手麻木，Ca 1.95 mmol/L，補(bǔ)鈣后恢復(fù)，未再出現(xiàn)低鈣血癥；聲音嘶啞1例，占6.7%，1周內(nèi)自行恢復(fù)。另外，出現(xiàn)1例消融的結(jié)節(jié)有縮小，但縮小率不理想，Ca及P等降低不明顯，術(shù)后1個(gè)月復(fù)查彩超發(fā)現(xiàn)伴有其他3枚增生結(jié)節(jié)，隨訪至術(shù)后6個(gè)月時(shí)行外科手術(shù)治療。

討 論

CKD患者常并發(fā)SHPT，繼發(fā)性甲旁亢導(dǎo)致鈣磷代謝失衡、骨骼疾病及轉(zhuǎn)移性鈣化疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，增加患者的死亡率。SHPT發(fā)病初期首選藥物治療，但藥物治療易復(fù)發(fā)，且對于難治性甲旁亢、頑固性高鈣血癥者效果不佳。甲狀旁腺切除術(shù)是國內(nèi)CKD-MBD診治指南推薦的治療方式，但存在麻醉及手術(shù)操作的雙重風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后需長期替代治療，或存在手術(shù)切除不完全而復(fù)發(fā)等問題。RFA是治療SHPT安全有效的方法，根據(jù)臨床實(shí)踐及文獻(xiàn)報(bào)道，其具有風(fēng)險(xiǎn)低、療效確切、微創(chuàng)精準(zhǔn)、操作方便、可反復(fù)實(shí)施、并發(fā)癥少、無瘢痕、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)有助于減少住院天數(shù)，節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用，為不愿意手術(shù)或不能耐受麻醉或手術(shù)的患者提供了新的治療途徑［10-12］。但RFA也存在一些潛在風(fēng)險(xiǎn)，包括出血、血腫、喉返神經(jīng)損傷、呼吸困難等［13］。

在我們的隨訪中，患者術(shù)后1天的甲狀旁腺結(jié)節(jié)稍有增大，可能是為了達(dá)到完全消融而適當(dāng)增大消融范圍及消融后水腫、炎癥反應(yīng)而引起的，術(shù)后1、3和6個(gè)月結(jié)節(jié)大小明顯減少，結(jié)節(jié)縮小率分別為66%、93% 和 98%，術(shù)后 1天、1、3和 6個(gè)月血清PTH、Ca、P、ALP水平明顯下降，與既往研究結(jié)果一致，但有部分報(bào)道術(shù)后2個(gè)月甚至更長，增生的結(jié)節(jié)大小才開始顯著縮小，術(shù)后3～8個(gè)月血清PTH水平反而較術(shù)前有所回升。這可能是CKD嚴(yán)重程度不同、隨訪時(shí)間點(diǎn)不同、增生結(jié)節(jié)未完全消融、樣本量不同等因素引起。此外，ALP水平與骨代謝相關(guān)，本研究中RFA前后ALP水平有顯著變化，但目前RFA前后血清ALP是否有明顯改變的報(bào)道并不一致，這可能是與患者骨骼受損程度等相關(guān)［14-15］。

我們選擇有豐富操作經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師，應(yīng)用液體隔離帶保護(hù)甲狀旁腺周圍重要組織及臟器安全，穿刺針及消融針同時(shí)進(jìn)入結(jié)節(jié)，減少出血風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)中精細(xì)操作。本研究僅有2例（13.3%）并發(fā)癥，且經(jīng)治療或觀察隨訪均可恢復(fù)，安全性高。本研究中僅有1例術(shù)后血清PTH及鈣磷等水平下降不明顯，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)存在其他3枚甲狀旁腺結(jié)節(jié)增生。部分文獻(xiàn)報(bào)告消融術(shù)后存在PTH反跳現(xiàn)象、復(fù)發(fā)率較手術(shù)治療高的結(jié)果，可能是由于增生結(jié)節(jié)多發(fā)，彩超不能發(fā)現(xiàn)異位或小結(jié)節(jié)，導(dǎo)致消融療效不佳［16］。

本研究對液體隔離及穿刺針同時(shí)進(jìn)入結(jié)節(jié)的新方法進(jìn)行實(shí)踐，操作性好，安全性高，且從結(jié)節(jié)縮小率、血清學(xué)變化、生活質(zhì)量改善等方面評(píng)估消融術(shù)的有效性及安全性。但是，目前還缺少大樣本、多中心、前瞻性的臨床研究及報(bào)告，納入標(biāo)準(zhǔn)及診療標(biāo)準(zhǔn)尚無統(tǒng)一規(guī)范，近期療效顯著，遠(yuǎn)期療效不明。隨著臨床應(yīng)用及研究的深入，RFA技術(shù)會(huì)不斷改善及規(guī)范，更好地應(yīng)用于SHPT，成為SHPT重要的治療方式。