中藥聯(lián)合米非司酮及甲氨蝶呤治療異位妊娠臨床療效的Meta析

肖艷菲，鄭文蘭*，文曉敏

（1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽 550001；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550001）

異位妊娠是指受精卵在子宮體腔以外著床，其中以輸卵管妊娠最常見，占95%左右 ，該病是婦產(chǎn)科常見急腹癥之一，早期妊娠婦女中的發(fā)病率約為2%～3%，且呈逐年增加趨勢。隨著診療技術(shù)的不斷發(fā)展，大部分異位妊娠患者在未破損前就能得到及時(shí)診斷，為藥物保守治療提供了條件。近年來，藥物保守治療在臨床應(yīng)用廣泛，但治療方法多樣，且缺乏大樣本研究統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。本文采用Meta分析方法，比較分析中西醫(yī)結(jié)合三聯(lián)療法與西藥二聯(lián)療法治療異位妊娠的臨床療效及安全性差異，以期為臨床藥物保守治療方案的選擇提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)（無論是否采用盲法或進(jìn)行分配隱藏），且治療組和對照組病例數(shù)均≥30例。

（2）研究對象：臨床診斷為異位妊娠的患者，且符合藥物保守治療的指征。

（3）干預(yù)措施：治療組三聯(lián)療法，中藥給藥途徑為口服，西藥給藥途徑無限制；對照組采用二聯(lián)療法。

（4）結(jié)局指標(biāo)：包括總有效率、輸卵管通暢率、不良反應(yīng)事件發(fā)生率。總有效率=治愈率+有效率。輸卵管通暢標(biāo)準(zhǔn)：雙側(cè)通暢或單側(cè)通暢。不良反應(yīng)發(fā)生率（不良反應(yīng)主要包括：胃腸道反應(yīng)、口腔潰瘍、骨髓抑制、肝功能損害、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降等）。

（5）語種為中文或英文。

1.2 資料提取

明確納入數(shù)據(jù)類型后設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)提取表。由兩名評價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行資料提取，如有分歧，由第三位評價(jià)員進(jìn)行協(xié)助解決。資料提取內(nèi)容包括：①一般信息：文獻(xiàn)題目、作者、發(fā)表年份、及文獻(xiàn)出處；②研究方法，包括是否采用隨機(jī)、分配隱藏、盲法，有無失訪或退出及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法等；③受試對象相關(guān)數(shù)據(jù)，包括病例數(shù)、失訪或退出人數(shù)、血β-HCG；④干預(yù)措施，即三聯(lián)療法和二聯(lián)療法；⑤隨訪對象結(jié)局指標(biāo)的發(fā)生例數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager5.3統(tǒng)計(jì)軟件和Stata 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。先對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio OR）進(jìn)行評估，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference, SMD）評估，同時(shí)計(jì)算95%的可信區(qū)間（95%CI）；用I2值判斷納入研究的異質(zhì)性，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≥0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型（Fixe effect model）；若各研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.1，I2＞50%），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型（Random effect model）。對于存在實(shí)質(zhì)性異質(zhì)性的，分析產(chǎn)生異質(zhì)性的來源，并對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，對無臨床異質(zhì)性而有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的研究，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。如果兩組間的異質(zhì)性過大或者無法尋找數(shù)據(jù)來源時(shí)，采用敏感性分析進(jìn)行評估。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)特征與質(zhì)量評價(jià)

納入文獻(xiàn)特征：初檢文獻(xiàn)873篇，評價(jià)者通過文獻(xiàn)管理軟件剔重，經(jīng)仔細(xì)閱讀文題、摘要、全文后，最終納入30篇隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)[1-25]，共計(jì)2904例患者，所有文獻(xiàn)治療組干預(yù)措施均為三聯(lián)療法，對照組均為二聯(lián)療法。（納入文獻(xiàn)特征見表1）。隨機(jī)對照試驗(yàn)，均采用隨機(jī)分組設(shè)計(jì)。有6項(xiàng)研究描述了隨機(jī)方法。有4項(xiàng)研究進(jìn)行了隨訪，但絕大部分研究未提及隨機(jī)方法、失訪或退出。所有納入文獻(xiàn)均未提及分配隱藏方案、是否盲法以及是否進(jìn)行意向性治療（ITT），故不能排除選擇性偏倚和測量偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率

共納入項(xiàng)研究30[1-25]。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.88,I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，三聯(lián)療法治療組總有效率93.55%，明顯高于二聯(lián)療法對照組77.55%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=4.40,9 5%CI[3.44,5.62],P＜0.00001）。

表1 納入文獻(xiàn)特征

2.2.2 輸卵管通暢率

共納入4項(xiàng)研究[8,11,24,26]。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.58，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，三聯(lián)療法治療組與二聯(lián)療法治療組在輸卵管通暢率情況比較（85.85%vs62.75%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.58,95%CI[2.19,5.83],P＜0.00001]）。

2.2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率

共納入16項(xiàng)研究[2,4,5,11,13-15,16,17,18-21,23-26]。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.62,I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，三聯(lián)療法治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為19.22%，明顯低于二聯(lián)療法對照組30.28%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意(OR=0.44,95%CI[0.34,0.56],P＜0.00001)。

2.2.4 敏感性分析

分別在固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型條件下計(jì)算各結(jié)局指標(biāo)的合并OR值和95%CI；固定效應(yīng)模型：總有效率OR值為4.40，95%CI（3.44,5.62）；輸卵管通暢率OR值為3.58，95%CI（2.19,5.83）；不良反應(yīng)發(fā)生率OR值為0.44，95%CI（0.34,0.56）；隨機(jī)效應(yīng)模型：總有效率OR值為4.13，95%CI（3.21,5.31）；輸卵管通暢率OR值為3.57，95%CI（2.19,5.83）；不良反應(yīng)發(fā)生率OR值為0.44，95%CI（0.34,0.56）；結(jié)果顯示結(jié)局指標(biāo)無本質(zhì)的改變，說明Meta分析的結(jié)果較為穩(wěn)健可靠。

3 討 論

中醫(yī)認(rèn)為異位妊娠的病機(jī)是血瘀少腹，其治則是活血化瘀、殺胚消癥。本研究納入的文獻(xiàn)所用中藥方主要是在宮外孕Ⅱ號方基礎(chǔ)上加味，主要藥物有：丹參、赤芍、桃仁、三棱、莪術(shù)、天花粉、蜈蚣、紫草等，方中丹參、赤芍、桃仁、三棱、莪術(shù)具有化瘀消癥之功，天花粉、蜈蚣、紫草有破血、殺胚之效。鄭文蘭[27]等研究認(rèn)為，以上中藥可使孕鼠妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞數(shù)量減少，細(xì)胞超微破壞、體積變小，炎細(xì)胞浸潤，胚囊的正常組織結(jié)構(gòu)消失，β-HCG分泌減少，妊娠不能維持，加之局部炎性細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致胚胎組織發(fā)育停止并消亡?，F(xiàn)代藥理研究提示活血化瘀藥物對血液流動(dòng)和血管病理性變化，以及組織纖維化有多重功效，松解粘連、疏通瘀滯，輸卵管腔纖維化得到改善，使毛細(xì)血管的通透性降低，組織滲出水腫、局部營養(yǎng)和微循環(huán)得到改善。故中西醫(yī)結(jié)合三聯(lián)療法具有殺胚療效佳，不良反應(yīng)發(fā)生率低，輸卵管通暢率高等優(yōu)勢。

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合三聯(lián)療法較西醫(yī)二療法療效顯著，但受納入研究質(zhì)量和樣本量所限，且中藥組方及劑量等方面存在較大差異，這些都直接影響了結(jié)論的客觀性和準(zhǔn)確性。因此，我們?nèi)孕韪啻髽颖尽?yán)格分配隱藏、正確隨機(jī)分組、盡可能采用盲法收集試驗(yàn)數(shù)據(jù)、注意不良反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)化監(jiān)測和報(bào)告的臨床對照試驗(yàn)證實(shí)。