醋酸加尼瑞克在卵巢過(guò)度刺激高風(fēng)險(xiǎn)人群中的應(yīng)用效果

張楚

[摘要]目的 探討醋酸加尼瑞克預(yù)防和治療體外助孕并發(fā)卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）的效果。方法 選取2014年5月～2018年8月于徐州市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心接受體外受精（IVF）/卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射技術(shù)（ICSI）助孕并行全胚冷凍的98例OHSS高風(fēng)險(xiǎn)患者作為研究對(duì)象，根據(jù)擲硬幣法隨機(jī)將其分為對(duì)照組（48例）和加尼瑞克組（50例）。對(duì)照組取卵后采用臨床常規(guī)處理，加尼瑞克組取卵后在常規(guī)處理的基礎(chǔ)上加用醋酸加尼瑞克0.25 mg，1次/d，共5 d。比較兩組患者的OHSS分度情況及各項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果 加尼瑞克組患者的OHSS分度情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。加尼瑞克組患者的住院時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者的血液濃縮發(fā)生率、卵巢體積、凝血異常及腹腔穿刺發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 取卵后使用醋酸加尼瑞克可以有效預(yù)防OHSS。

[關(guān)鍵詞]卵巢過(guò)度刺激綜合征;體外受精-胚胎移植;全胚冷凍;醋酸加尼瑞克

[中圖分類號(hào)] R984? ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）3（a）-0135-04

Application effect of Ganirelix Acetate in high risk groups of ovarian hyper-stimulation

ZHANG Chu

Genetic Medicine Centre， Xuzhou Maternity and Child Health Care Hospital， Jiangsu Province， Xuzhou? ?221009， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Ganirelix Acetate in preventing and treating in vitro assisted pregnancy with ovarian hyper-stimulation syndrome （OHSS）. Methods A total of 98 patients with high risk of OHSS who received in vitro fertilization （IVF）/intracytoplasmic sperm injection （ICSI） assisted pregnancy and whole embryo freezing in the Reproductive Medicine Center of Xuzhou Maternal and Child Health Hospital from May 2014 to August 2018 were selected as research objects， they were randomly divided into the control group （48 cases） and the Ganirelix group （50 cases） by the coin toss method. The control group received routine clinical treatment after ovum pick up， and the Ganirelix group received 0.25 mg Ganirelix Acetate once daily for 5 d after ovum pick up on the basis of routine treatment. The occurrence of OHSS and related indexes were compared between the two groups of patients. Results The occurrence of OHSS in the Ganirelix group was better than that in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The hospital stay in the Ganirelix group was shorter than that in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in occurrence rate of blood concentration， ovarian volume， occurrence rates of abnormal blood clotting and abdominal puncture between the two groups of patients （P>0.05）. Conclusion The use of Ganirelix Acetate after ovum pick up can effectively prevent OHSS.

[Key words] Ovarian hyper-stimulation syndrome; In vitro fertilization-embryo transfer; Whole embryo freezing; Ganirelix Acetate

近年來(lái)，隨著輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technique，ART）的不斷發(fā)展完善，超促排卵技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床，而卵巢過(guò)度刺激綜合征（ovarian hyper-stimulation syndrome，OHSS）是實(shí)施ART過(guò)程中最常發(fā)生的且不可完全避免的醫(yī)源性并發(fā)癥，病情進(jìn)展嚴(yán)重甚至可能危及生命安全，發(fā)生率也逐年上升[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，接受體外助孕的患者中，有10%～20%發(fā)生OHSS，其中重度OHSS的發(fā)生率為1%～5%[2]。對(duì)于OHSS高危人群，選擇全胚冷凍取消鮮胚周期移植是預(yù)防OHSS的重要手段之一，但仍有一部分患者會(huì)發(fā)生中重度OHSS，除了惡心、腹痛、腹脹外，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腹腔及胸腔積液、心包積液、血液濃縮、少尿，個(gè)別極嚴(yán)重者可有血栓形成、肝腎功損害、多臟器功能衰竭、成人呼吸窘迫綜合征（ARDS）甚至危及生命等情況[3]。近年來(lái)有研究者發(fā)現(xiàn)促性腺激素釋放激素拮抗劑（gonadotropic releasing hormone antagonist，GnRH-ant）對(duì)預(yù)防高危人群中重度OHSS的發(fā)生具有一定的作用[3]，但有關(guān)醋酸加尼瑞克使用的研究較少。本研究針對(duì)我院生殖中心行體外助孕且取消新鮮胚胎移植行全胚冷凍的OHSS高危患者，應(yīng)用醋酸加尼瑞克防治OHSS并取得了滿意的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年5月～2018年8月于徐州市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心接受體外助孕[體外受精（IVF）/卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射技術(shù)（ICSI）]治療因OHSS高風(fēng)險(xiǎn)取消新鮮周期移植行全胚冷凍的98例患者作為研究對(duì)象，根據(jù)擲硬幣法隨機(jī)將其分為對(duì)照組（48例）和加尼瑞克組（50例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①扳機(jī)日直徑>14 mm的卵泡的數(shù)目≥25個(gè)或取卵獲得的卵母細(xì)胞數(shù) ≥20個(gè);②扳機(jī)日血清雌二醇（E2）濃度≥5000 pg/ml。排除標(biāo)準(zhǔn)：①超排卵過(guò)程中行Coasting治療;②取消周期者;③超排卵過(guò)程應(yīng)用二甲雙胍等胰島素增敏劑或使用GnRH-ant的患者;④取卵日當(dāng)天顯示有明顯OHSS癥狀的患者;⑤既往有系統(tǒng)性疾病、內(nèi)分泌疾病、高膽固醇血癥及腫瘤病史。本研究經(jīng)過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)討論并通過(guò)，所有患者全部簽署知情同意書。兩組患者的年齡、體重指數(shù)（BMI）、基礎(chǔ)激素[促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）]水平、促性腺激素（Gn）使用天數(shù)及用量、扳機(jī)日E2水平、獲卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2方法

控制性超排卵：雙重抑制方案，從月經(jīng)周期第2～3天開(kāi)始口服避孕藥，每天1片，2周后注射醋酸曲普瑞林（商品名：達(dá)菲林，益普生生物技術(shù)公司，生產(chǎn)批號(hào)：M16007）0.1 mg降調(diào)，達(dá)到垂體降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)后添加注射用重組人促卵泡激素（商品名：果納芬，默克雪蘭諾，生產(chǎn)批號(hào)：AU021806）及注射用尿促性素（商品名：樂(lè)寶得，麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，生產(chǎn)批號(hào)：171201）超排卵，超排過(guò)程中根據(jù)卵泡發(fā)育情況及激素水平及時(shí)調(diào)整藥物劑量，當(dāng)1～2個(gè)卵泡的直徑≥18 mm，結(jié)合血清激素水平當(dāng)晚扳機(jī)，34～36 h后行陰道B超引導(dǎo)下穿刺取卵術(shù)，術(shù)后4～6 h授精，16～18 h觀察受精情況，胚胎評(píng)估后選擇可利用胚胎/囊胚冷凍保存。

OHSS預(yù)防及治療方案：所有患者取卵后均取消新鮮胚胎移植，避免晚發(fā)型OHSS發(fā)生可能的干擾，對(duì)照組患者于取卵后的第1天采用人清蛋白、羥乙基淀粉、多巴胺受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素等臨床常規(guī)處理（OHSS防治共識(shí)），重度OHSS患者住院治療，記錄24 h出入量，囑高蛋白飲食并監(jiān)測(cè)生命體征。加尼瑞克組患者采用常規(guī)處理之外每日加用1次醋酸加尼瑞克注射液（商品名：歐加利，德國(guó)柏林化學(xué)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：NO34654）0.25 mg皮下注射，連續(xù)5 d。兩組患者均隨訪至取卵日后2周。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組患者OHSS發(fā)生情況及其分度情況、住院時(shí)間、卵巢體積和腹腔穿刺、血液濃縮、凝血異常發(fā)生率。根據(jù)Golan分類法[4]，OHSS可以分為三度，具體如下。輕度OHSS：輕度腹脹、不適伴或不伴惡心、嘔吐及（或）腹瀉，卵巢增大，直徑5～12 cm;中度OHSS：輕度加超聲證實(shí)腹腔積液;重度OHSS：中度加臨床腹腔積液征及（或）胸腔積液或呼吸困難伴或不伴血容量減少、血液濃縮、血黏度增加、凝血異常、腎灌注減少、腎功能減退。住院患者每日測(cè)量腹圍和體重，監(jiān)測(cè)血液濃縮情況、凝血功能和肝腎功能，超聲觀測(cè)雙側(cè)卵巢體積及卵巢周圍、子宮周圍、腸間隙及胸腔液體情況等。血液濃縮：紅細(xì)胞比容>41%，凝血異常：活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）與正常對(duì)照比較超過(guò)10 s以上;卵巢體積（cm3）：長(zhǎng)徑（cm）×左右徑（cm）×前后徑（cm）×0.523。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者OHSS分度情況的比較

加尼瑞克組中26例發(fā)生OHSS，對(duì)照組中34例發(fā)生OHSS;加尼瑞克組患者的OHSS分度情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.2兩組患者臨床相關(guān)指標(biāo)的比較

加尼瑞克組患者的住院時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者的血液濃縮發(fā)生率、卵巢體積、凝血異常及腹腔穿刺發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

3討論

OHSS是ART最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，表現(xiàn)為卵巢增大、毛細(xì)血管通透性增加從而導(dǎo)致體液外滲的一類系統(tǒng)性綜合征[5]，OHSS高危人群發(fā)生中重度OHSS的比例為10%～38%，控制性超促排卵過(guò)程中有2%～4%的患者因OHSS住院，其死亡率為1∶500 000～1∶400 000刺激周期[6]。多囊卵巢綜合征（PCOS）、竇卵泡數(shù)多、年輕（<35歲）、MBI偏低、高E2水平等均是OHSS的高危因素[4]，由于OHSS的臨床表現(xiàn)形式繁多，病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，只能對(duì)癥處理，給臨床干預(yù)和治療帶來(lái)了不少困難。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)、患者的意愿等可采取相應(yīng)的預(yù)防措施，包括制定個(gè)性化的超促排卵方案、減少Gn用量、取消周期或使用coasting方案、促性腺激素釋放激素（GnRH）激動(dòng)劑扳機(jī)、全胚冷凍、未成熟卵細(xì)胞體外培養(yǎng)、人清蛋白、羥乙基淀粉、多巴胺受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素、單側(cè)卵巢提前抽?。‥UFA）等以減輕OHSS的嚴(yán)重程度[7]，但作用有限，仍有一部分患者會(huì)發(fā)生嚴(yán)重OHSS，尚無(wú)有效治療方法，甚至威脅生命安全，故預(yù)防顯得尤為重要。

盡管機(jī)制未明，但已有不少研究顯示OHSS的發(fā)生與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、卵巢腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)[8]、體內(nèi)凝血系統(tǒng)、抗苗勒管激素（AMH）信號(hào)通路[9]密切相關(guān)。醋酸加尼瑞克是一種GnRH-ant，為GnRH類似物，由于修改了第6號(hào)和第8號(hào)氨基酸位點(diǎn)，因此與垂體GnRH受體結(jié)合后并不發(fā)揮生物學(xué)活性[10]，通過(guò)阻斷內(nèi)源性GnRH的作用使血清中FSH和LH水平迅速下降，從而發(fā)揮作用[11]。因?yàn)槿祟惵殉灿蠫nRH受體的表達(dá)，還有研究推測(cè)GnRH-ant可能直接作用于卵巢，通過(guò)抑制顆粒細(xì)胞表面的GnRH受體，進(jìn)而減少顆粒細(xì)胞VEGF的產(chǎn)生而發(fā)揮作用[12]。

近年來(lái)，醋酸加尼瑞克作為GnRH-ant方案的常規(guī)用藥已經(jīng)廣泛用于ART超促排卵過(guò)程中[13]。早在1993年，Guerrero等[14]就觀察到IVF取卵術(shù)后體外培養(yǎng)的顆粒細(xì)胞中加入GnRH-ant后生存能力明顯下降。2006年，Asimakopoulos等[15]推測(cè)GnRH-ant可顯著減少VEGF的分泌。Lainas等[16]報(bào)道在中重度OHSS患者發(fā)病日給予GnRH-ant治療可以快速減輕患者的臨床癥狀。近年來(lái)，諸多研究均證實(shí)OHSS高風(fēng)險(xiǎn)患者取卵后加用西曲瑞克可以降低中重度OHSS發(fā)生率，緩解重度OHSS早期癥狀[17-19]。但也有研究者認(rèn)為黃體早期應(yīng)用GnRH-ant并沒(méi)有改變OHSS高危狀態(tài)患者的激素水平，也沒(méi)有降低重度OHSS的發(fā)生率[20]。因此目前對(duì)于黃體早期應(yīng)用GnRH-ant預(yù)防和治療OHSS的有效性的研究結(jié)論存在矛盾，且不排除單中心研究和種族差異存在某種偏倚?；谏鲜鲅芯?，本研究為醋酸加尼瑞克預(yù)防OHSS高風(fēng)險(xiǎn)患者發(fā)生早發(fā)型OHSS的臨床作用進(jìn)行設(shè)計(jì)與實(shí)驗(yàn)，對(duì)于OHSS高風(fēng)險(xiǎn)的患者均實(shí)施全部胚胎冷凍保存，在下個(gè)周期進(jìn)行胚胎移植，可防止患者出現(xiàn)嚴(yán)重的晚發(fā)型OHSS，還可有效地避免晚發(fā)型OHSS的發(fā)生給本實(shí)驗(yàn)帶來(lái)的數(shù)據(jù)干擾。本研究結(jié)果顯示，加尼瑞克組患者的OHSS分度情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;加尼瑞克組患者的血液濃縮、凝血異常發(fā)生率、卵巢體積及腹腔穿刺發(fā)生率雖然低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;加尼瑞克組患者的住院時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示醋酸加尼瑞克不僅可以降低OHSS的發(fā)生率，且對(duì)OHSS轉(zhuǎn)歸存在影響，用藥后OHSS消退加快。

綜上所述，IVF-胚胎移植（IVF-ET）取卵后立刻采用醋酸加尼瑞克對(duì)預(yù)防高風(fēng)險(xiǎn)人群OHSS的發(fā)生有著一定的臨床效果，可以減輕OHSS嚴(yán)重程度，改善OHSS患者的臨床癥狀，縮短住院時(shí)間，減少腹腔穿刺給患者帶來(lái)的危險(xiǎn)和痛苦。然而，本研究收集病例的時(shí)間有限，樣本量不多，并且未比較不同藥物、給藥時(shí)間、治療持續(xù)時(shí)間或不同類型的GnRH-ant的作用，也未對(duì)其機(jī)制進(jìn)行研究。因此，在以后的實(shí)驗(yàn)中，會(huì)擴(kuò)大樣本數(shù)，加尼瑞克的具體作用機(jī)制亦需要進(jìn)一步探討。

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（收稿日期：2019-09-18? 本文編輯：任秀蘭）