T1期乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素

傅成斌　林舜國　許春森　韓暉

[摘要]目的 探討T1期乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素。方法 回顧性分析2018年1～12月福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院乳腺外科收治的58例T1期乳腺癌患者的病史資料，所有患者均接受前哨淋巴結(jié)活檢，針對可能的影響因素包括：年齡、腫瘤大小、腫瘤位置、術(shù)前影像學(xué)評估、分子分型、組織學(xué)分級、Ki67和脈管瘤栓八個因素進行單因素及多因素分析。結(jié)果 58例患者中，前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者11例，陽性率為18.97%。單因素分析顯示，不同組織學(xué)分級、Ki67和脈管瘤栓情況下的前哨淋巴結(jié)陽性率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。多因素分析顯示，脈管瘤栓是T1期乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（β=1.792，OR=5.999，95%CI：1.151～31.269，P=0.033）。結(jié)論 脈管瘤栓可以預(yù)測T1期乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

[關(guān)鍵詞]T1期乳腺癌;前哨淋巴結(jié)活檢;多因素分析;脈管瘤栓

[中圖分類號] R737.9 ? ? [文獻標識碼] A ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）3（b）-0012-04

Influencing factors of sentinel lymph node metastasis in stage T1 breast cancer

FU Cheng-bin? ?LIN Shun-guo? ?XU Chun-sen? ?HAN Hui

Department of Breast Surgery， Fujian Medical University Union Hospital， Fuzhou? ?350001， China

[Abstract] Objective To explore the influencing factors of sentinel lymph node metastasis in stage T1 breast cancer. Methods The clinical data of 58 patients with stage T1 breast cancer treated in our hospital from January to December 2018 were retrospectively analyzed. All patients underwent sentinel lymph node biopsy. Univariate and multivariate analysis was made on the possible influencing factors including age， tumor size， tumor location， preoperative imaging evaluation， molecular typing， histological grade， Ki67 and lymphovascular invasion. Results Among 58 patients， 11 cases had sentinel lymph node metastasis， the positive rate was 18.97%. Univariate analysis showed that there were statistically significant differences in the positive rates of sentinel lymph nodes under different histological grades， Ki67， and lymphovascular invasion （P<0.05）. Multivariate analysis showed that lymphovascular invasion was an independent risk factor for sentinel lymph node metastasis in T1 stage breast cancer （β=1.792， OR=5.999， 95% CI：1.151-31.269， P=0.033）. Conclusion Lymphovascular invasion can predict sentinel lymph node metastasis in stage T1 breast cancer.

[Key words] Stage T1 breast cancer; Sentinel lymph node biopsy; Multivariate analysis; Lymphovascular invasion

腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection，ALND）是評估乳腺癌腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的常用方法，有文獻報道[1]，<2 cm的早期乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為36.3%，其他63.7%的患者無需進行腋窩清掃。隨著ACOSOG Z0011、IBCSG 23-01、AMAROS等一系列臨床試驗公布結(jié)果，前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）逐漸取代ALND術(shù)，成為早期乳腺癌的標準手術(shù)方式。SLNB可以有效評估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，從而更好地指導(dǎo)術(shù)后治療[2]。對于腋窩淋巴結(jié)沒有轉(zhuǎn)移的患者，SLNB可以避免盲目進行ALND所帶來的副作用，如上肢淋巴水腫、功能障礙等[3]。對于T1期乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素目前尚無定論，本研究選取就診于我院的58例患者的病史資料進行分析，尋找影響T1期乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素，從而更好地指導(dǎo)臨床診治，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2018年1～12月福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院乳腺外科收治的58例早期乳腺癌患者的病史資料。納入標準：①所有患者均屬于T1期（腫瘤直徑≤2 cm）;②術(shù)前均經(jīng)過空心針穿刺或者門診腫塊切除確診為浸潤性乳腺癌;③術(shù)前檢查無遠處轉(zhuǎn)移;④所有患者均知情同意。排除標準：①術(shù)前腋窩淋巴結(jié)經(jīng)過穿刺確診轉(zhuǎn)移者;②炎性乳腺癌;③雙側(cè)乳腺癌;④既往有腋窩手術(shù)及放療者。入組的58例患者均為女性，年齡28～70歲，中位年齡48歲。本研究經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1免疫組化檢測方法? 術(shù)前空心針穿刺及切除活檢術(shù)后病理標本均采用10%中性緩沖福爾馬林固定液（1份甲醛溶液加9份水，由我院病理科自行配置）固定后進行包埋切片，切片厚度約3 mm，免疫組化采用SP染色法，染色步驟嚴格按照試劑說明書進行。

1.2.2 SLNB方法? 取亞甲藍注射液（江蘇濟川制藥有限公司，產(chǎn)品批號：201712145，國藥準字H32024827，規(guī)格：2 ml∶20 mg）2 ml在乳頭、乳暈區(qū)、腫瘤周圍多點皮下注射，局部按摩促進亞甲藍擴散，10 min后取腋皺襞下切口長約3 cm，切開皮膚、皮下組織，尋找到藍染的淋巴管，循此淋巴管找到藍染的前哨淋巴結(jié)，送術(shù)中快速冰凍病理檢查。術(shù)中若發(fā)現(xiàn)周圍有可疑腫大淋巴結(jié)也一并送檢。術(shù)中冰凍如發(fā)現(xiàn)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則進行ALND;如術(shù)中冰凍陰性，術(shù)后常規(guī)病理發(fā)現(xiàn)宏轉(zhuǎn)移，則二次手術(shù)補充進行ALND。

1.3觀察指標及評價標準

采集患者年齡、腫瘤大小、腫瘤位置、術(shù)前影像學(xué)評估（彩超、鉬靶、磁共振）、組織學(xué)分級、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（HER2）、Ki67以及脈管瘤栓等指標。各項指標判斷標準：ER、PR表達≥1%為陽性。Ki-67判斷標準：陽性細胞數(shù)≥14%視為高表達，陽性細胞數(shù)<14%視為低表達。依據(jù)2017年St. Gallen共識[4]將乳腺癌分子分型分為Luminal A型、Luminal B型、HER2陽性型和三陰性型。組織學(xué)分級參照WHO乳腺腫瘤分類標準[5]：依據(jù)腺管形成、核的多形性、核分裂數(shù)評分，3項指標評分相加，3～5分為Ⅰ級;6～7分為Ⅱ級;8～9分為Ⅲ級。脈管瘤栓陽性定義為在高倍鏡下癌灶或癌旁組織的血管或淋巴管中可見成團的癌細胞。

記錄術(shù)中、術(shù)后前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目，計算前哨淋巴結(jié)檢出率（前哨淋巴結(jié)檢出例數(shù)與總例數(shù)的比值）、前哨淋巴結(jié)陽性率（前哨淋巴結(jié)陽性例數(shù)與前哨淋巴結(jié)總例數(shù)的比值），假陰性率計算方法：前哨淋巴結(jié)術(shù)中冰凍陰性而術(shù)后發(fā)現(xiàn)宏轉(zhuǎn)移例數(shù)和前哨淋巴轉(zhuǎn)移例數(shù)的比值。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用率表示，單因素樣本率的比較采用χ2檢驗，對于單因素分析篩選出來的指標通過二分類非條件Logistic回歸分析進行檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 SLNB結(jié)果

58例T1期乳腺癌患者均順利實施了前哨淋巴結(jié)探查活檢術(shù)，11例患者確診前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，平均每例患者活檢的前哨淋巴結(jié)數(shù)目為2.3枚，前哨淋巴結(jié)術(shù)中冰凍10例陽性，其中1例術(shù)中冰凍陰性，術(shù)后常規(guī)病理發(fā)現(xiàn)宏轉(zhuǎn)移，術(shù)后二次手術(shù)補充腋窩清掃。SLNB的假陰性率為9.1%（1/11）。

2.2前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，不同年齡、腫瘤大小、腫瘤位置、術(shù)前影像學(xué)評估、分子分型情況下的前哨淋巴結(jié)陽性率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;不同組織學(xué)分級、Ki67和脈管瘤栓情況下的前哨淋巴結(jié)陽性率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.3前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

將以上單因素分析篩選出來的3個因素：組織學(xué)分級、Ki67和脈管瘤栓作為自變量，以前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為因變量，進行Logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示，脈管瘤栓是影響T1期乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（β=1.792，OR=5.999，95%CI：1.151～31.269，P=0.033），且OR值為5.999，提示脈管瘤栓陽性患者前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險是脈管瘤栓陰性患者的5.999倍（表2）。

3討論

腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)是乳腺癌病理分期和預(yù)后判斷的重要指標[6]，關(guān)系到術(shù)后治療方案的制訂。前哨淋巴結(jié)是乳腺癌腋窩轉(zhuǎn)移的第一站，可以準確評估腋窩淋巴結(jié)的狀態(tài)，避免過度腋窩清掃所帶來的傷害，改善患者的生存質(zhì)量，SLNB是早期乳腺癌的標準手術(shù)方式[7]。有文獻報道，腫瘤直徑<2 cm的乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為24.4%[8]。本研究入組的58例T1期早期乳腺癌患者，所有患者均找到前哨淋巴結(jié)，前哨淋巴結(jié)檢出率為100%，其中有11例發(fā)現(xiàn)前哨淋巴結(jié)陽性，前哨淋巴結(jié)陽性率為18.97%，與文獻報道相當。國外大型臨床試驗NSABP B-32[9]報道SLNB的成功率為97.2%，假陰性率為9.8%，與本研究結(jié)果相當。因此對于小腫瘤乳腺癌（T1期）也存在很高的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險，SLNB可以很好地反映腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，如果能夠在術(shù)前預(yù)測前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則可以更好地指導(dǎo)臨床診治。

本研究針對可能影響前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的常見因素，包括年齡、腫瘤大小、腫瘤位置、術(shù)前影像學(xué)評估、組織學(xué)分級、分子分型、Ki67和脈管瘤栓八個因素進行單因素分析，結(jié)果得出組織學(xué)分級、Ki67和脈管瘤栓三個因素與前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。組織學(xué)分級越高的腫瘤細胞分化越差，惡性程度高，容易發(fā)生轉(zhuǎn)移[10]。有研究認為組織學(xué)高分級與較大的腫瘤直徑相關(guān)，從而間接影響腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[11]。Ki67是一種腫瘤核蛋白，表達于除G0期以外的所有細胞周期，是腫瘤細胞增殖的指標，Ki67高表達者腫瘤細胞增殖活躍，與組織學(xué)分級和腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)密切相關(guān)，是預(yù)后不良的指標[12]。Ki67高表達也是腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素之一[13]。

將單因素分析得出的三個影響因素：組織學(xué)分級、Ki67和脈管瘤栓作為自變量，前哨淋巴結(jié)陽性為因變量，進行多因素分析，結(jié)果顯示，脈管瘤栓是T1期乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（β=1.792，OR=5.999，95%CI：1.151～31.269，P=0.033），這與相關(guān)研究結(jié)果一致[13-14]。早期乳腺癌如伴有脈管浸潤，預(yù)示腫瘤已經(jīng)進入血管及淋巴管道，腫瘤細胞通過血液循環(huán)擴散形成遠處轉(zhuǎn)移，通過淋巴管回流至前哨淋巴結(jié)形成腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Fujii等[15]研究發(fā)現(xiàn)，脈管侵犯是淋巴結(jié)陽性乳腺癌的獨立預(yù)后因素，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管瘤栓的浸潤性乳腺癌更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，預(yù)后更差。

綜上所述，脈管瘤栓是T1期乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，脈管瘤栓陽性的患者前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險是脈管瘤栓陰性患者的5.999倍，對于術(shù)前穿刺或者活檢有脈管瘤栓的患者，應(yīng)該謹慎行SLNB術(shù)，可以采用雙示蹤劑[16]，盡量提高前哨淋巴結(jié)的檢出率，降低假陰性率，避免遺漏陽性淋巴結(jié)。隨著ACOSOG Z0011試驗及10年的隨訪結(jié)果公布[17-18]，SLND組與ALND組相比，局部復(fù)發(fā)率并沒有顯著差異，國內(nèi)外指南針對早期乳腺癌（T1～T2期）前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目為1～2枚的保乳患者，有條件的可以免除ALND，但是對于伴有高危因素的患者，如脈管瘤栓陽性者，免除ALND仍需謹慎，臨床工作應(yīng)該根據(jù)患者情況具體制訂個體化治療方案。

[參考文獻]

[1]顧曉東，蘇江，邵正才，等.影響乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)前因素[J].重慶理工大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)），2017，31（12）：136-139.

[2]Zahoor S，Haji A，Battoo A，et al.Sentinel lymph node biopsy in breast cancer：a clinical review and update[J].J Breast Cancer，2017，20（3）：217-227.

[3]Qiu SQ，Zhang GJ，Jansen L，et al.Evolution in sentinel lymph node biopsy in breast cancer[J].Crit Rev Oncol Hematol，2018，123：83-94.

[4]Curigliano G，Burstein HJ，Winer EP，et al.De-escalating and escalating treatments for early-stage breast cancer：the St. Gallen International Expert Consensus Conference on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2017[J].Ann Oncol，2017，28（8）：1700-1712.

[5]Yang F，Li J.WHO classification of tumors of the breast[J].Zhonghua Wai Ke Za Zhi，2014，52（1）：1-3.

[6]Yang ZJ，Yu Y，Hou XW，et al.The prognostic value of node status in different breast cancer subtypes[J].Oncotarget，2017，8（3）：4563-4571.

[7]中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017年版）[J].中國癌癥雜志，2017，27（9）：695-759.

[8]Majid S，Rydén L，Manjer J.Predictive factors for sentinel node metastases in primary invasive breast cancer：a population-based cohort study of 2552 consecutive patients[J].World J Surg Oncol，2018，16（1）：54.

[9]Krag DN，Anderson SJ，Julian TB，et al.Technical outcomes of sentinel-lymph-node resection and conventional axillary-lymph-node dissection in patients with clinically node-negative breast cancer：results from the NSABP B-32 randomised phase Ⅲ trial[J].Lancet Oncol，2007，8（10）：881-888.

[10]Almagro E，González CS，Espinosa E.Prognostic factors of early breast cancer[J].Med Clin（Barc），2016，146（4）：167-171.

[11]Tseng HS，Chen LS，Kuo SJ，et al.Tumor characteristics of breast cancer in predicting axillary lymph node metastasis[J].Med Sci Monit，2014，20：1155-1161.

[12]Wang B，Wang X，Wang J，et al.Expression of Ki67 and clinicopathological features in breast cancer[J].Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2014，36（4）：273-275.

[13]Kondov B，Kondov G，Spirovski Z，et al.Prognostic factors on the positivity for metastases of the axillary lymph nodes from primary breast cancer[J].Pril（Makedon Akad Nauk Umet Odd Med Nauki），2017，38（1）：81-90.

[14]Yoshihara E，Smeets A，Laenen A，et al.Predictors of axillary lymph node metastases in early breast cancer and their applicability in clinical practice[J].Breast，2013，22（3）：357-361.

[15]Fujii T，Yajima R，Morita H，et al.Impact of vascular invasion of a primary tumor as a strong risk factor for disease recurrence in patients with node-positive breast cancer[J].Am Surg，2015，81（5）：523-526.

[16]吳爽，孫曉，叢斌斌，等.乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢示蹤劑研究進展[J].中國癌癥雜志，2019，29（7）：540-544.

[17]Giuliano AE，Hunt KK，Ballman KV，et al.Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis： a randomized clinical trial[J].JAMA，2011，305（6）：569-575.

[18]Giuliano AE，Ballman K，McCall L，et al.Locoregional recurrence after sentinel lymph node dissection with or without axillary dissection in patients with sentinel lymph node metastases：long-term follow-up from the American College of Surgeons Oncology Group（Alliance）ACOSOG Z0011 randomized trial[J].Ann Surg，2016，264（3）：413-420.

（收稿日期：2019-09-23? 本文編輯：任秀蘭）