夜間低血壓作為正常眼壓性青光眼致病因素的Meta分析

宗志歡，王 輝，劉琳琳，劉錦榮，鄧 易

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2017級(jí)碩士研究生；2.第一附屬醫(yī)院眼科；3.2016級(jí)碩士研究生；4.2018級(jí)碩士研究生，江西 贛州 341000)

正常眼壓性青光眼(Normal-Tension Glaucoma，NTG)是一類(lèi)早期不易被發(fā)現(xiàn)的疾病，其患者往往具有以下特點(diǎn):(1)眼壓始終低于21 mmHg(正常統(tǒng)計(jì)學(xué)范圍)；(2)典型視神經(jīng)損傷；(3)與視神經(jīng)損傷相對(duì)應(yīng)的視野缺損。NTG患者的臨床特征在早期階段并不明顯，他們往往要在發(fā)生明顯的視野損害后才會(huì)來(lái)就診，而此時(shí)，患者的視神經(jīng)早已經(jīng)發(fā)生了不可逆性損害。所以早期如果不能對(duì)視盤(pán)、視杯、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層和視野進(jìn)行詳細(xì)檢查及密切觀察，很有可能會(huì)發(fā)生漏診、誤診，致使患者無(wú)法得到及時(shí)有效的治療。因此，早期發(fā)現(xiàn)和進(jìn)行積極有效的干預(yù)治療是非常必要的。目前，青光眼的發(fā)病機(jī)理主要可分為機(jī)械學(xué)說(shuō)和血管學(xué)說(shuō)兩大理論。自從世界青光眼學(xué)會(huì)發(fā)表觀點(diǎn)認(rèn)為，眼灌注壓(ocular perfusion pressure，OPP)的變化可影響NTG的發(fā)生，血管因素理論才得到了全世界越來(lái)越多的關(guān)注[1]。而OPP的定義是動(dòng)脈壓與眼壓之差，因此動(dòng)脈壓是影響OPP的一個(gè)重要因素[2-4]。臨床上常用肱動(dòng)脈壓來(lái)代替全身動(dòng)脈壓從而計(jì)算OPP值，因而血壓的晝夜波動(dòng)將直接影響OPP。目前，相關(guān)學(xué)術(shù)研究表明，典型的青光眼視野損害是由視乳頭灌注不足造成的[5]，且在一些存在心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)功能障礙的患者中發(fā)現(xiàn)了其視乳頭存在慢性缺血的情況[6]，這更進(jìn)一步的證明全身血壓的變化會(huì)引發(fā)眼灌注壓隨之發(fā)生變化，從而促進(jìn)NTG的發(fā)生和發(fā)展。在GRAHAM SL和COLLIGNON N等的研究中則表明，夜間血壓下降幅度越大，視神經(jīng)損傷也越嚴(yán)重，相應(yīng)的視野缺損也越多[7-8]。本研究搜索了截止2018年1月發(fā)表了的關(guān)于夜間血壓下降與NTG發(fā)生關(guān)系的前瞻性研究和橫斷面研究進(jìn)行meta分析。為NTG的預(yù)防、治療和早期診斷提供可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 NTG的定義目前NTG被定義為具有與其他青光眼相似的視盤(pán)損害，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層缺損及相應(yīng)的視野損害，未用任何降眼壓藥物的情況下，24 h眼壓均不超過(guò)21 mmHg，房角結(jié)構(gòu)正常并完全開(kāi)放，且無(wú)其他可能引起上述病變的眼部及全身疾患的青光眼。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)在我們的meta分析中，文獻(xiàn)的納入根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)以人群為基礎(chǔ)的研究；(2)前瞻性研究或橫斷面研究；(3)研究夜間血壓降低和NTG間的關(guān)系；(4)用均數(shù)差(WMD)和95%置信區(qū)間(CIs)來(lái)評(píng)估夜間低血壓與正常眼壓青光眼之間的關(guān)系；(5)停止服用控制血壓藥物(包括治療高血壓和低血壓)；(6)提取已發(fā)表的文獻(xiàn)并經(jīng)研究者討論過(guò)的最終選擇的文獻(xiàn)；(7)比較NTG和正常人群之間的夜間血壓。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)任意一次眼壓測(cè)量>21 mmHg；(2)研究對(duì)象為閉角型青光眼或繼發(fā)性青光眼；(3)無(wú)夜間平均血壓(包括收縮壓和舒張壓)的原始數(shù)據(jù)；(4)研究過(guò)程中持續(xù)給予調(diào)血壓藥物；(5)重疊文獻(xiàn)。

1.4檢索策略計(jì)算機(jī)檢索關(guān)于NTG患者發(fā)病危險(xiǎn)因素、血壓與NTG患者相關(guān)性的標(biāo)準(zhǔn)前瞻性研究或橫斷面研究。所有這些文獻(xiàn)都是在2018年1月前在PubMed,Embase,CBM,CNKI和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)上公開(kāi)發(fā)表的。我們使用以下檢索語(yǔ)言搜索PubMed中的文獻(xiàn):("risk factor"[MeSH terms]或"risk factor"[Title/Abstract])和("normal-tension glaucoma"[Title/Abstract]或"normal-tension glaucoma"[Title/Abstract])、("blood-pressure"[MeSH terms]或"blood"[Title/Abstract])和("normal-tension glaucoma"[MeSH terms]或"normal-tension glaucoma"[Title/Abstract])。在Embase中，使用以下檢索語(yǔ)言'normal tension' AND ('glaucoma'/exp OR 'glaucoma') AND ('risk'/exp OR 'risk') AND 'factor';' normal tension' AND ('glaucoma'/exp OR' glaucoma') AND ('blood'/exp OR' blood') AND ('pressure'/exp OR 'pressure'。而在CBM、CNKI和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中使用(“危險(xiǎn)因素”[關(guān)鍵詞/主題]或“血壓”[關(guān)鍵詞/主題])和(“正常眼壓性青光眼”[關(guān)鍵詞/主題])。

1.5資料提取資料提取是由 2 位研究者獨(dú)立完成。首先，我們手動(dòng)去除了重疊研究；然后，我們通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要?jiǎng)h除了明顯不相關(guān)的文章；最后，采用全文篩選的方法剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)和研究類(lèi)型的文章，并通過(guò)通讀每篇文獻(xiàn)獲取以下信息：(1)第一作者的名字,(2)出版時(shí)間,(3)青光眼的類(lèi)型,(4)研究地區(qū),(5)NTG患者的性別比例,(6) NTG患者的年齡分布,(7) NTG患者的平均夜間血壓(mean±s),(8)NTG患者數(shù)量,(9)控制的混雜因素。最終我們得到了3個(gè)前瞻性研究和1個(gè)橫斷面研究。在對(duì)數(shù)據(jù)提取有不同意見(jiàn)時(shí)，通過(guò)協(xié)商或第 3 位研究者來(lái)評(píng)估數(shù)據(jù)是否可提取。

1.6質(zhì)量評(píng)價(jià)為了評(píng)估納入的文章的質(zhì)量，我們使用了由美國(guó)醫(yī)療健康和質(zhì)量局(AHRQ)執(zhí)行的11項(xiàng)評(píng)估表。該量表是基于對(duì)11項(xiàng)問(wèn)題的答案來(lái)評(píng)定，答案分別是“不，不清楚，是”，對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù)是“0,0,1”。得分為“8～11”的文章被評(píng)為高質(zhì)量文章，“4～7”被評(píng)為中質(zhì)量文章，“0～3”被評(píng)為低質(zhì)量文章[9]。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用Review Manager 5.2軟件對(duì)各研究原始數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以固定或隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算的合并效應(yīng)值WMD及其95% 置信區(qū)間(CI)作為結(jié)局分析統(tǒng)計(jì)量。在分析納入文獻(xiàn)是否具有異質(zhì)性時(shí)，利用χ2檢驗(yàn)判斷納入文獻(xiàn)之間是否存在異質(zhì)性，當(dāng)P<0.05，I2>50%，納入文獻(xiàn)之間具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，當(dāng)P>0.05，I2≤50%，異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型分析數(shù)據(jù)[10])。為了評(píng)估Meta分析的穩(wěn)定性，本研究通過(guò)每次除去一項(xiàng)研究，然后計(jì)算其余文獻(xiàn)的合并效應(yīng)值，并比較隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型結(jié)果的方法來(lái)進(jìn)行敏感性分析。我們采用漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚[11]，不對(duì)稱(chēng)表示發(fā)表偏倚，對(duì)稱(chēng)表示不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果和納入文獻(xiàn)特征我們從PubMed、Embase、CNKI、CBM、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)中共獲得1 713篇文章，剔除重疊文章后仍有1 595篇文章，通過(guò)標(biāo)題或摘要?jiǎng)h除了1 391篇無(wú)關(guān)研究。然后我們閱讀了剩余文章的全文，根據(jù)我們的納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和研究類(lèi)型，我們最終獲得了3項(xiàng)前瞻性研究和1項(xiàng)橫斷面研究(圖1)[12-15]。根據(jù)需要獲取的信息，我們繪制了納入文獻(xiàn)的特征表，所有納入文獻(xiàn)的特征如表1所示。

圖1 研究篩選流程圖

表1 納入Meta分析的文獻(xiàn)特征

作者發(fā)表年份研究類(lèi)型研究地區(qū)性別男 女平均血壓/mmHg;mean±sSBP DBP年齡/歲樣本量校正因素MEYER等[14]1996前瞻性研究英國(guó)713118.0±3.366.0±2.367.0±11.020年齡,性別,種族(均為白種人),環(huán)境RICCADONNA等[12]2003前瞻性研究意大利512108.6±9.766.5±5.253.2±13.617年齡,性別,眼壓KIM等[13]2010前瞻性研究韓國(guó)1014120.0±9.275.3±7.749.8±13.424年齡,性別,眼壓RAMLI等[15]2013橫斷面研究馬來(lái)西亞3537124.36±18.98131.84±15.5864.3±10.372年齡,性別,眼壓

Meta分析共納入247例患者，其中NTG患者133例。納入文獻(xiàn)均發(fā)表于1996-2013年，3篇為前瞻性研究，1篇為橫斷面研究。2項(xiàng)研究是在對(duì)亞洲人群中進(jìn)行的，另外2項(xiàng)研究是在歐洲人群中進(jìn)行的。所有的研究參與者都是女性更多。

2.2質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，并使用由AHRQ執(zhí)行的11項(xiàng)評(píng)估表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，最終，納入Meta分析的全部文獻(xiàn)中，高質(zhì)量文獻(xiàn)1篇，中等質(zhì)量3篇，具體質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

A是否明確了資料的來(lái)源(調(diào)查，文獻(xiàn)回顧)；B是否列出了暴露組和非暴露組(病例和對(duì)照)的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)或參考以往的出版物？C是否給出了鑒別患者的時(shí)間階段？D如果不是人群來(lái)源的話，研究對(duì)象是否連續(xù)？E評(píng)價(jià)者的主觀因素是否掩蓋了研究對(duì)象其他方面情況？F描述了任何為保證質(zhì)量而進(jìn)行的評(píng)估(如對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)的檢測(cè)/再檢測(cè))；G解釋了排除分析的任何患者的理由；H描述了如何評(píng)價(jià)和(或)控制混雜因素的措施；I如果可能，解釋了分析中是如何處理丟失數(shù)據(jù)的；J總結(jié)了患者的應(yīng)答率及數(shù)據(jù)收集的完整性；K如果有隨訪，查明預(yù)期的患者不完整數(shù)據(jù)所占的百分比或隨訪結(jié)果。

2.3 Meta分析結(jié)果在計(jì)算收縮壓時(shí)，I2指數(shù)與森林圖呈現(xiàn)出，在所有獲得的文獻(xiàn)中存在著異質(zhì)性(P=0.06，I2=60%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)混合WMD進(jìn)行計(jì)算，結(jié)果NTG患者夜間SBP低于正常患者SBP(P=0.04)，混合WMD為-3.38(95%CI:-6.60～-0.15)(圖2)。敏感性分析顯示，去除任意一篇納入文獻(xiàn)對(duì)總的合并效應(yīng)值沒(méi)有產(chǎn)生較大影響，表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。漏斗圖顯示沒(méi)有發(fā)表偏倚(圖3a)。在舒張壓研究中，I2指數(shù)、森林圖均呈現(xiàn)同質(zhì)性(P=0.35,I2=9%)。NTG患者夜間DBP較正常對(duì)照組降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(固定效應(yīng)模型P=0.000 2)，固定模型中WMD為-2.01(95%CI:-3.08～-0.93)(圖4)。敏感性分析顯示，我們?nèi)コ我庖黄{入文獻(xiàn)對(duì)總的合并效應(yīng)值沒(méi)有產(chǎn)生較大的影響。漏斗圖顯示沒(méi)有發(fā)表偏倚(圖3b)。由于有關(guān)SBP研究中納入文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性，所以對(duì)其進(jìn)行了亞組分析(研究地區(qū)、平均年齡)，SBP亞組分析中研究對(duì)象為亞洲人口文獻(xiàn)中仍存在著異質(zhì)性(P=0.14，I2=54%)，其混合WMD為-4.29(95%CI:-9.58～1.01)，研究對(duì)象為歐洲人口文獻(xiàn)中亦存在著異質(zhì)性(P=0.02,I2=81%)，其混合WMD為-2.05(95%CI: -8.82 ～4.72)(圖5)；研究對(duì)象平均年齡60歲及以上文獻(xiàn)間具有同質(zhì)性(P=0.44，I2=0%)，其混合WMD為-5.21(95%CI:-6.97～-3.45)，研究對(duì)象平均年齡60歲以下文獻(xiàn)間亦具有同質(zhì)性(P=0.27，I2=19%)，其混合WMD為-0.63 (95%CI:-3.99～-2.72)(圖6)。

圖2 納入文獻(xiàn)的森林圖(關(guān)于SBP)

圖3 納入Meta分析文獻(xiàn)的漏斗圖

圖4 納入文獻(xiàn)的森林圖(關(guān)于DBP)

圖5 研究人群亞組分析的森林圖

圖6 年齡亞組分析的森林圖

3 討 論

3.1總結(jié)證據(jù)NTG的病因很復(fù)雜，血管理論和機(jī)械理論是目前主要的兩大理論，而今血管理論得到了越來(lái)越多人的重視。目前研究表明，夜間低血壓導(dǎo)致NTG損害主要有以下幾個(gè)機(jī)制：(1)有夜間低血壓的NTG患者的心血管系統(tǒng)的自主調(diào)節(jié)功能存在異常，因此患者全身血壓無(wú)法維持在穩(wěn)定的范圍內(nèi)[16]。眼部血管亦具有自主調(diào)節(jié)的功能，以確保眼部血管中血流保持穩(wěn)定而不受全身血壓變化的影響，而NTG患者存在眼部血管自主調(diào)節(jié)功能紊亂的情況，因而患者在夜間發(fā)生低血壓時(shí)，眼部血管無(wú)法通過(guò)自主調(diào)節(jié)來(lái)穩(wěn)定灌注壓，致使視乳頭缺血的發(fā)生，該變化可在眼壓水平正常的情況下促使C/D的擴(kuò)大[17-20]，并隨之產(chǎn)生相應(yīng)的視野缺損[5,21]。(2)CHOI J等研究則表明，眼內(nèi)組織發(fā)生缺血再灌注所產(chǎn)生的過(guò)量自由基也可加速視神經(jīng)的損傷[22]。因此，我們推測(cè)，由夜間血壓下降而引起的累積缺血再灌注效應(yīng)的發(fā)生可促使NTG的發(fā)生、發(fā)展，從而表現(xiàn)為視神經(jīng)損傷及相應(yīng)的視野缺損。(3)夜間低血壓可導(dǎo)致眼部血管痙攣從而進(jìn)一步加重視乳頭缺血[23-26]。HARRIS A等用彩色多普勒超聲分析了NTG患者的眼部血管血流情況，他們發(fā)現(xiàn)NTG患者眼部血管發(fā)生了可逆性的血管痙攣和血流速度降低[27]。

在我們的Meta分析中，與正常對(duì)照組相比，NTG患者夜間血壓(包括收縮壓和舒張壓)均顯著降低(P<0.05)，在GRAHAM SL的研究中也得到了同樣的結(jié)論[28]。并且夜間低血壓(尤其是低舒張壓)所致的外周缺血與NTG患者視野缺損的發(fā)生發(fā)展有著直接的聯(lián)系[29-31]。 MEYER JH[14]和KAISER HJ[32]的研究也顯示，NTG患者夜間血壓明顯低于正常組，并且夜間舒張壓差異最大；視野進(jìn)展的青光眼患者的血壓下降明顯大于那些視野穩(wěn)定的青光眼患者。關(guān)于收縮壓，在我們Meta分析中，我們發(fā)現(xiàn)納入文獻(xiàn)之間存在明顯的異質(zhì)性，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)值WMDSBP。為了分析異質(zhì)性的來(lái)源，根據(jù)研究地區(qū)進(jìn)行亞組分析。在分析不同研究地區(qū)的結(jié)果中，亞洲和歐洲人群的亞組內(nèi)部仍存在著較大的異質(zhì)性，由此可以得出結(jié)論：研究地區(qū)并非影響該研究異質(zhì)性的因素，但亞洲與歐洲人群的合并效應(yīng)值(WMD亞洲=-4.29，WMD歐洲=-2.05)存在著差異。有研究表明，NTG患者在亞洲人群中的患病率普遍高于歐洲[33]，這與我們的研究結(jié)果相一致(亞洲人群夜間收縮壓的降低幅度大于歐洲人群)。在分析不同年齡段的結(jié)果中，各亞組見(jiàn)異質(zhì)性明顯降低，其中，平均年齡60歲及以上組內(nèi)文獻(xiàn)具有同質(zhì)性(I2=0%)，平均年齡60歲以下組異質(zhì)性I2=19%，且兩組合并效應(yīng)值存在明顯差異(WMD≥60=-0.63，WMD<60=-5.21)。因此，我們可以認(rèn)為我們的研究對(duì)象的年齡可能是影響異質(zhì)性的一個(gè)因素。關(guān)于舒張壓，我們用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)值WMDDBP，因?yàn)樗{入研究間有顯著的同質(zhì)性(P=0.35,I2=9%)，我們得出了類(lèi)似的結(jié)果：NTG組與正常對(duì)照組相比夜間收縮壓顯著降低，WMDSBP=-3.38(95%CI:-6.60～-0.15)，同樣NTG組與正常對(duì)照組相比夜間舒張壓顯著降低，WMDDBP=-2.01(95%CI:-3.08～-0.93)。因此，我們可以得出一個(gè)重要的結(jié)論：系統(tǒng)血流的變化可能影響眼部的血液灌注，從而導(dǎo)致視神經(jīng)損傷和視野缺損[34-35]。

3.2局限性本Meta分析有如下幾個(gè)局限性，首先，它只包含了4篇英文文獻(xiàn)。其次，雖然粗看漏斗圖沒(méi)有顯示出明顯發(fā)表偏倚的證據(jù)，但是由于我們研究包含的文獻(xiàn)數(shù)量較少，漏斗圖不能完全發(fā)揮其有效性。再次，納入文獻(xiàn)的樣本容量不夠大，這可能導(dǎo)致結(jié)果不具有代表性。最后，我們只獲得了國(guó)外文獻(xiàn)，這可能導(dǎo)致選擇偏倚，進(jìn)而影響我們的結(jié)果。

綜上所述，夜間血壓下降促進(jìn)了NTG的發(fā)生與發(fā)展，夜間血壓下降的幅度越大，視野缺損程度就越高，所以，我們認(rèn)為夜間低血壓有可能是NTG發(fā)展的一項(xiàng)重要的危險(xiǎn)因素。這一結(jié)論提示我們?cè)谂R床工作中，對(duì)于疑似NTG的患者，可通過(guò)監(jiān)測(cè)其夜間低血壓情況作為輔助診斷指標(biāo)之一。目前，NTG患者的治療主要是將其目標(biāo)眼壓控制在15 mmHg以下，這項(xiàng)Meta分析提醒我們，在控制眼壓的同時(shí)要關(guān)注患者夜間血壓的變化，保持夜間血壓的平穩(wěn)將有利于NTG患者的治療及延緩其進(jìn)展。對(duì)于尚未出現(xiàn)眼部損害的存在夜間低血壓的患者，應(yīng)當(dāng)注意監(jiān)測(cè)其夜間血壓情況，并積極治療夜間低血壓，以期達(dá)到預(yù)防NTG的發(fā)生。可采用對(duì)高血壓患者個(gè)性化使用降壓藥、改變生活習(xí)慣(如：少飲酒，慎用安眠藥等)、足底按摩等方法改善患者的夜間低血壓情況。通過(guò)對(duì)夜間低血壓的干預(yù)性治療，有望將NTG發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低。