活血化瘀方加減聯(lián)合窄譜中波紫外線(xiàn)對(duì)老年尋常型銀屑病患者血清TGF-β1、ESM-1水平的影響

康康 王生 王婧 張晶

(1唐山市工人醫(yī)院皮膚科，河北 唐山 063000；2華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科)

尋常型銀屑病(PV)在自然人群發(fā)病率為0.123%～3%，以白色鱗屑、發(fā)亮薄膜、點(diǎn)狀出血為主要特征，具有病情頑固、病程較長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)特點(diǎn)，目前尚缺乏特效根治手段，是皮膚科棘手問(wèn)題之一〔1〕。研究發(fā)現(xiàn)免疫功能紊亂是PV重要病因，故臨床常采用具有免疫調(diào)節(jié)作用的阿維A等進(jìn)行治療，亦有學(xué)者采用窄譜中波紫外線(xiàn)(NB-UVB)照射皮膚病變，但治療后部分患者仍無(wú)法取得滿(mǎn)意療效，且復(fù)發(fā)率較高，臨床期待更有效的療法〔2，3〕。中醫(yī)學(xué)治療PV擁有長(zhǎng)久歷史與理論體系，具有毒副作用少、療效持久等優(yōu)點(diǎn)，逐漸受到關(guān)注。本研究選取104例老年P(guān)V患者，從血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1、內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子(ESM)-1水平變化等角度，分析活血化瘀方加減聯(lián)合NB-UVB的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料和方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2018年5月唐山市工人醫(yī)院收治的104例老年P(guān)V患者，簡(jiǎn)單隨機(jī)化分為兩組各52例。兩組性別、年齡等資料均衡可比(P>0.05)，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 兩組臨床資料對(duì)比〔n(%),n=52〕

1)根據(jù)銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)判斷，輕度為<6分，中度6～12分，重度>12分；2)為表示采用確切概率法計(jì)算

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)符合《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》〔4〕中PV診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)符合《尋常型銀屑病(白疕)中醫(yī)藥循證臨床實(shí)踐指南(2013版)》〔5〕中氣血瘀滯型白疕診斷標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)大小不等紅色斑塊、斑丘疹、丘疹、鱗屑稍厚、干燥皸裂、經(jīng)久不愈、瘙癢，口干或口渴、舌質(zhì)紫暗有瘀點(diǎn)(斑)、便秘或便溏不爽、脈細(xì)緩或澀；入組前2 w無(wú)維A酸等相關(guān)藥物應(yīng)用史；自愿簽署知情同意書(shū)。②排除標(biāo)準(zhǔn)：精神病患者；合并血液系統(tǒng)疾病患者；酒精依賴(lài)者；合并重要臟器嚴(yán)重病變者；存在惡性腫瘤者。

1.3方法

1.3.1對(duì)照組 給予阿維A(重慶華邦制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010126)治療，以20 mg/d初始劑量服用3 d后根據(jù)患者耐受度調(diào)整給藥劑量，20～40 mg/d，餐后頓服，2次/d。病情好轉(zhuǎn)后每2 w減量10 mg，以10～20 mg/d劑量維持，總療程治療6～8 w。治療期間定期檢測(cè)轉(zhuǎn)氨酶與血脂水平，酌情給予保肝、降脂藥物。

1.3.2觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以活血化瘀方加減聯(lián)合NB-UVB治療。①NB-UVB：UV 1000KL型治療儀(德國(guó)沃曼)，第一次照射劑量0.30～0.50 J/cm2，隨后每次增加0.05～0.10 J/cm2，累計(jì)最大單次劑量為2.20 J/cm2，治療過(guò)程中注意保護(hù)眼睛、腹股溝、會(huì)陰等皮膚，3次/w，共照射8 w。②活血化瘀方加減：白花蛇舌草15 g、鬼箭羽20 g、三棱15 g、雞血藤20 g、莪術(shù)15 g、紅花15 g、桃仁15 g、陳皮6 g，血燥者加郁金12 g、白茅根30 g、川芎9 g；血熱者加蒲公英30 g、炒梔子10 g；瘙癢者加烏梢蛇10 g。由醫(yī)院統(tǒng)一煎煮，200 ml/劑，早晚分服，共治療8 w。

1.3.3檢測(cè)方法 常規(guī)采集5 ml外周靜脈血，離心處理，保存于-80℃下待測(cè)。以黃嘌呤氧化酶試驗(yàn)檢測(cè)血清超氧化物歧化酶(SOD)水平，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清γ-干擾素(IFN-γ)、TGF-β1、ESM-1水平。

1.4療效判定 根據(jù)PASI變化評(píng)定療效，基本治愈、顯效、有效、無(wú)效判定標(biāo)準(zhǔn)分別為PASI降低≥90%、60%～89%、25%～59%、<25%〔6〕?？傆行?(基本治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5觀察指標(biāo) ①比較兩組總有效率。②比較兩組治療前后癥狀變化與生活質(zhì)量：癥狀變化以PASI量表〔7〕評(píng)價(jià)，分為軀干、頭頸、下肢、上肢4個(gè)部位，總分0～72分，分值越高，病情越嚴(yán)重；生活質(zhì)量以皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)量表(DQOLS)〔8〕評(píng)定，包含社會(huì)、應(yīng)激、絕望、痛苦、尷尬、日?；顒?dòng)、性功能、夏天8個(gè)方面，取分范圍為30～120分，分值與生活質(zhì)量呈正比。③比較兩組治療前后血清SOD、IFN-γ水平。④比較兩組治療前后血清TGF-β1、ESM-1水平。⑤比較兩組不良反應(yīng)、治療后半年復(fù)發(fā)率。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組療效比較〔n(%),n=52〕

2.2兩組癥狀變化、生活質(zhì)量比較 兩組治療前PASI、DQOLS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后PASI評(píng)分均較治療前明顯降低，DQOLS評(píng)分均較治療前明顯升高(P<0.01)；觀察組治療后PASI評(píng)分明顯低于對(duì)照組，DQOLS評(píng)分明顯高于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表3。

2.3兩組SOD、IFN-γ水平比較 兩組治療前SOD、IFN-γ水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后IFN-γ均較治療前明顯降低，SOD均較治療前明顯升高(P<0.01)；觀察組治療后IFN-γ明顯低于對(duì)照組，SOD明顯高于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表4。

2.4兩組TGF-β1、ESM-1水平比較 兩組治療前TGF-β1、ESM-1水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后TGF-β1、ESM-1水平均較治療前明顯降低，且觀察組治療后TGF-β1、ESM-1水平均明顯低于對(duì)照組(均P<0.01)。見(jiàn)表5。

2.5兩組不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療后半年復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表3 兩組癥狀變化、生活質(zhì)量比較分,n=52)

表4 兩組SOD、IFN-γ水平比較

表5 兩組TGF-β1、ESM-1水平比較

表6 兩組不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率比較〔n(%),n=52〕

3 討 論

PV系常見(jiàn)的難治、慢性、復(fù)發(fā)類(lèi)炎癥性皮膚病，發(fā)病部位涉及四肢、軀體、面部等多個(gè)位置，極大影響患者身心健康。NB-UVB是一種相對(duì)新穎皮膚病治療方法，利用特定波長(zhǎng)紫外線(xiàn)照射皮損，直接破壞異常增生的表皮細(xì)胞，抑制皮損表皮細(xì)胞DNA合成，并穿透表皮誘導(dǎo)真皮中活化T細(xì)胞的凋亡，避免免疫功能異常誘發(fā)皮損，同時(shí)具有抑制炎癥反應(yīng)作用〔9〕。在銀屑病患者免疫功能研究中，NB-UVB能通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2表達(dá)偏移改善患者臨床癥狀〔10〕。在銀屑病患者炎癥反應(yīng)研究中，NB-UVB能通過(guò)調(diào)控?zé)嵝菘说鞍?HSPs)家族分子表達(dá)抑制HSPs所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)〔11〕。但根據(jù)張連云等〔12〕報(bào)道，單一依賴(lài)NB-UVB治療PV，治療8 w后總有效率僅為54.8%，因此需聯(lián)合其他方法治療。

中醫(yī)學(xué)中PV屬于“白疕”、“牛皮癬”等。《證治準(zhǔn)繩》載有，“遍身起風(fēng)疹疥丹之狀，其色白而不痛，但癢，搔抓之，起白疕”；《諸病源候論》載有，“此有風(fēng)濕邪氣，客于腠理，復(fù)值寒濕，與血?dú)庀嗖?，則血?dú)馄l(fā)此疾也”。可見(jiàn)PV的發(fā)生受外因影響。《醫(yī)學(xué)入門(mén)》載有，“疥癬”皆由“血分熱燥”致“風(fēng)毒客于肌膚”，說(shuō)明先有內(nèi)因血分熱燥，再有外因“風(fēng)毒”，兩者相合血熱內(nèi)蘊(yùn)，耗傷陰血，血熱則煎熬成塊，瘀熱互結(jié)形成瘀血，氣血營(yíng)運(yùn)受阻，肌膚失養(yǎng)，且瘀血還有化熱生風(fēng)致燥，陰血耗傷之弊，形成因瘀而熱，因熱而燥，因熱而瘀的不良循環(huán)。故治療PV關(guān)鍵在于活血、通絡(luò)、化瘀。

活血化瘀方含有白花蛇舌草、鬼箭羽、三棱、雞血藤、莪術(shù)、紅花、桃仁、陳皮，其中鬼箭羽、雞血藤共為君藥，可補(bǔ)血、行血、通經(jīng)；三棱、莪術(shù)為臣藥，可祛瘀通經(jīng)、破血消癥；紅花、桃仁相須為用，共為佐藥，可增強(qiáng)祛瘀力，散血中之滯，理血中之壅，并配以清熱解毒、消痛散結(jié)、利尿除濕的白花蛇舌草及理氣健脾、調(diào)中、燥濕的陳皮為使藥，可助君臣之力，共奏活血化瘀通絡(luò)之功效。本研究結(jié)果提示活血化瘀方加減聯(lián)合NB-UVB治療老年P(guān)V，可改善患者臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，療效顯著?，F(xiàn)代藥理認(rèn)為，活血化瘀方具有抑菌、殺菌、抗炎作用，可抑制皮損炎癥反應(yīng)，改善微循環(huán)，促進(jìn)細(xì)胞增殖病變吸收或轉(zhuǎn)化，且能抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖與分化，預(yù)防PV復(fù)發(fā)，聯(lián)合NB-UVB應(yīng)用時(shí)可協(xié)助發(fā)揮作用，促進(jìn)皮損修復(fù)，故療效良好〔13〕。此外IFN-γ是Ⅱ型干擾素的唯一成員，具有調(diào)節(jié)免疫作用，可介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)，在PV患者免疫功能異常及發(fā)病中扮演重要角色〔14，15〕；SOD可催化超氧陰離子自由基發(fā)生歧化反應(yīng)，有助于PV患者皮損修復(fù)〔16，17〕。本研究結(jié)果提示活血化瘀方加減聯(lián)合NB-UVB具有抗炎癥反應(yīng)與抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用。

以往人們研究PV多集中于表皮角質(zhì)形成細(xì)胞，而近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，PV真皮成纖維細(xì)胞亦存在異常，且可能是PV發(fā)生的始動(dòng)因素〔18，19〕。TGF-β1是機(jī)體多功能細(xì)胞因子之一，可調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)形成、細(xì)胞分化、生長(zhǎng)等，并是包括真皮成纖維細(xì)胞在內(nèi)多種組織纖維化的關(guān)鍵介導(dǎo)者〔20～23〕。在PV血清、皮損研究中，TGF-β1水平均高于健康人群，提示TGF-β1與PV的發(fā)生有關(guān)〔24〕。另有研究表明，TGF-β1可活化pSmad1、pSmad2，而其抑制劑可抑制這種活化，并伴隨皮損癥狀的改善，說(shuō)明PV真皮成纖維細(xì)胞TGF-β1通路存在異常，并參與了疾病的發(fā)生〔25～27〕。ESM-1為硫酸皮膚素蛋白聚糖，由血管內(nèi)皮細(xì)胞等分泌，可為皮損形成提供條件〔28～30〕。李鵬遠(yuǎn)等〔31〕報(bào)道顯示，與健康對(duì)照組相比，PV患者血清ESM-1水平較高。馬小娜等〔32〕研究指出，與光療前相比，光療后PV患者血清與皮損組織中ESM-1水平均降低。本研究結(jié)果與上述研究相符，這可能是活血化瘀方加減聯(lián)合NB-UVB發(fā)揮療效作用機(jī)制之一，TGF-β1、ESM-1抑制劑可能為PV治療提供一個(gè)新靶點(diǎn)。本研究結(jié)果進(jìn)一步說(shuō)明活血化瘀方加減聯(lián)合NB-UVB可減少PV的復(fù)發(fā)，且不會(huì)增加不良反應(yīng)。本研究不足之處在于，研究對(duì)象樣本數(shù)量有限，可能存在局限性，有待于后續(xù)擴(kuò)大樣本量深入探討。

綜上所述，活血化瘀方加減聯(lián)合NB-UVB治療老年P(guān)V，可改善患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，改善炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少疾病的復(fù)發(fā)，安全可靠，且下調(diào)TGF-β1、ESM-1可能是兩種治療方法發(fā)揮療效作用機(jī)制之一，TGF-β1、ESM-1抑制劑可能為PV治療提供一個(gè)新靶點(diǎn)。