老年慢性阻塞性肺疾病患者合并侵襲性肺曲霉菌病的危險(xiǎn)因素

吳鐘輝 張運(yùn)濤 馮玉

(海口市第四人民醫(yī)院 1重癥醫(yī)學(xué)科，海南 ?？?571100；2呼吸消化內(nèi)科)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是臨床上一種可預(yù)防、可治療且好發(fā)于老年人群的呼吸系統(tǒng)疾病，其主要臨床特點(diǎn)是有毒氣體或顆粒導(dǎo)致的氣泡和(或)氣道異常，誘發(fā)持續(xù)存在的呼吸道癥狀及氣流受限，臨床常見癥狀為咳嗽、咳痰、氣促；因其不可逆性損傷、破壞、病程綿延等，現(xiàn)已成為呼吸系統(tǒng)疾病中具有較高致死率的疾病之一〔1,2〕。COPD常好發(fā)于老年患者，故其常伴發(fā)糖尿病、高血壓等慢性疾病，此外，疾病導(dǎo)致機(jī)體的長期缺氧及治療所需皮質(zhì)類固醇、抗生素、呼吸機(jī)的長期應(yīng)用等致使機(jī)體繼發(fā)性免疫低下，該類患者出現(xiàn)真菌、細(xì)菌的感染風(fēng)險(xiǎn)極度增加，其中侵襲性肺曲霉病(IPA)是肺部感染的重要類型之一〔3〕。IPA是指肺實(shí)質(zhì)合并曲霉菌屬的機(jī)會性真菌感染、壞死；該類機(jī)會性疾病易發(fā)生在免疫功能低下者，如器官移植、惡性血液性疾病、晚期獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病)感染者等；此外，COPD也已被證實(shí)屬于IPA的高危人群。據(jù)有關(guān)報(bào)道顯示，COPD合并IPA發(fā)病率不斷攀升，患者常出現(xiàn)咳嗽、咳痰、咯血呼吸困難，偶見盜汗、發(fā)燒等非特異性臨床表現(xiàn)，常規(guī)的抗感染、擴(kuò)張支氣管等藥物治療效果并不理想，臨床死亡率較高〔4,5〕。本研究通過探討COPD合并IPA患者的相關(guān)危險(xiǎn)因素，旨在為IPA提供有效的防控方案，提高醫(yī)務(wù)人員的疾病認(rèn)知，防止漏診、誤診，爭取早診斷、早治療、降低死亡率，改善患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1一般資料 通過整群抽樣法，回顧性分析?？谑械谒娜嗣襻t(yī)院2018年1月至2019年5月收治老年COPD患者55例的臨床資料，將其納入對照組，男30例，女25例；年齡63～80〔平均(73.87±4.23)〕歲。回顧性分析同時(shí)期收治的55例老年COPD合并IPA患者的臨床資料，將其納入觀察組，男33例，女22例；年齡63～80〔平均(73.77±4.32)〕歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1COPD診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《慢性阻塞性肺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》〔6〕中相關(guān)診斷，病情嚴(yán)重程度依據(jù)《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)》〔7〕中肺功能分級標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級：氣流輕度受限，第1秒最大用力呼氣容量(FEV1)占預(yù)計(jì)值≥80%；Ⅱ級：氣流中度受限，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值50%～79%；Ⅲ級：氣流重度受限，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值30%～49%；Ⅳ級：氣流極重度受限，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值<30%。

1.2.2IPA診斷標(biāo)準(zhǔn) 確診IPA診斷標(biāo)準(zhǔn)：病程3個(gè)月內(nèi)病變的肺組織病理或細(xì)胞病理顯示曲霉菌陽性伴相應(yīng)肺組織損壞并存在以下任意1種陽性情況：血清曲霉菌抗體/抗原陽性；下呼吸道曲霉菌培養(yǎng)陽性；下呼吸道分泌物或血清鏡檢見曲霉菌或免疫組化染色陽性。臨床診斷：重度COPD患者經(jīng)規(guī)范化治療后，新近3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)持續(xù)性加重呼吸困難、影像檢查示病情加重，并伴隨以下任一指標(biāo)陽性者：血清曲霉菌抗體陽性；下呼吸道曲霉菌培養(yǎng)陽性；連續(xù)2次血清半乳甘露聚糖(GM)陽性。疑似IPA診斷標(biāo)準(zhǔn)：重度COPD患者經(jīng)規(guī)范化治療后，新近3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)持續(xù)性加重呼吸困難、影像檢查示病情加重，臨床檢查未查到相應(yīng)血清及病原指標(biāo)陽性。

1.2.3其他診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病符合《中國糖尿病防治指南》〔8〕中糖尿病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)血糖或糖耐量試驗(yàn)2 h血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L。吸煙：連續(xù)或累計(jì)吸煙時(shí)間≥6個(gè)月。

1.3入選標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②肺功能檢查示：使用支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/用力肺活量(FVC)<0.7。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①血液系統(tǒng)疾病、艾滋病感染者、惡性腫瘤者等；②新近3個(gè)月內(nèi)給予高劑量免疫制劑者；③先天性心臟病者；④嚴(yán)重器官衰竭者；⑤表達(dá)障礙或精神疾病者；⑥造血干細(xì)胞移植(自體與異體移植)及器官移植者。

1.4方法 通過海口市第四人民醫(yī)院研究小組共同商榷，制定一般資料表格，記錄一般人口學(xué)資料，包括性別、年齡、吸煙史、住院相關(guān)情況(住院時(shí)間、是否入住ICU)、有無伴發(fā)糖尿病、肝腎功能異常等；治療措施：有創(chuàng)操作(氣管插管、氣管切開、中心靜脈置管、胃管等)、機(jī)械通氣、是否使用抗生素(≥2 w)及皮質(zhì)類固醇激素(≥2 w)；生化指標(biāo)：白細(xì)胞(≥10×109/L)、中性粒細(xì)胞(≥7×109/L)、C反應(yīng)蛋白(≥10 mg/L)、動脈血氧分壓(PaO2<60 mmHg)、血清白蛋白(<30 g/L)等；病情程度：依據(jù)肺功能分級將COPD分輕、中、重、極重4個(gè)等級。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法及Logistic回歸模型。

2 結(jié) 果

2.1老年COPD合并IPA的危險(xiǎn)因素單因素分析 將所有可能的影響因素納入自變量，經(jīng)單因素初次驗(yàn)證得出，患者入住ICU、合并糖尿病、有創(chuàng)操作、機(jī)械通氣、使用類固醇激素及抗生素、血清白蛋白含量及病情嚴(yán)重程度均可能是導(dǎo)致老年COPD患者合并IPA的影響因素(P<0.05)。見表1。

2.2老年COPD患者合并IPA危險(xiǎn)因素的多因素分析 將2.1中經(jīng)χ2檢驗(yàn)證實(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納為自變量，賦值后經(jīng)多項(xiàng)Logistic回歸分析檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，患者入住ICU、合并糖尿病、有創(chuàng)操作、機(jī)械通氣、使用類固醇激素及抗生素時(shí)間較長、血清白蛋白含量較低及病情較嚴(yán)重均是導(dǎo)致老年COPD患者合并IPA的危險(xiǎn)因素(OR>1，P<0.05)。見表2。

表1 老年COPD合并IPA的單因素分析(n,n=55)

表2 老年COPD合并IPA的多因素分析

3 討 論

曲霉菌是常見的腐生真菌，屬于機(jī)會致病菌，常見菌種包括黃曲霉、煙曲霉、黑曲霉、米曲霉等10余種，其中煙曲霉所致的感染在臨床較為常見〔9〕。曲霉菌感染常與患者機(jī)體的免疫力低下有關(guān)，常規(guī)情況下，曲霉菌的孢子能夠通過呼吸道進(jìn)入支氣管、肺泡等，并在該部位生殖，當(dāng)宿主免疫力下降時(shí)，霉菌侵犯機(jī)體致病〔10〕。IPA常好發(fā)于免疫嚴(yán)重受損者、器官移植者，與此同時(shí)，伴隨糖皮質(zhì)激素及廣譜抗生素等藥物濫用導(dǎo)致COPD患者伴發(fā)IPA風(fēng)險(xiǎn)升高，對患者預(yù)后造成嚴(yán)重影響；針對COPD急性期患者，COPD導(dǎo)致機(jī)體臨床癥狀加重，完全掩蓋曲霉菌感染癥狀，致使其識別困難，導(dǎo)致COPD合并IPA患者的早期診斷較困難，鑒于此，COPD合并IPA患者的早診斷、早治療對改善患者預(yù)后具有重要意義〔11〕。

本研究結(jié)果表明，患者入住ICU、合并糖尿病、有創(chuàng)操作、機(jī)械通氣、使用類固醇激素及抗生素時(shí)間較長、血清白蛋白含量較低及病情較嚴(yán)重，均是導(dǎo)致老年COPD合并IPA的危險(xiǎn)因素。究其原因?yàn)椋孩偌に啬軌蝻@著提高真菌生長速度；使機(jī)體免疫功能明顯受損，改變單核巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的吞噬作用，中性粒細(xì)胞阻礙曲霉菌的形成及殺滅菌絲體受到嚴(yán)重影響；淋巴細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與能力受到破壞，減少抗體生成，導(dǎo)致機(jī)體抗原、抗體反應(yīng)性下降。對此，臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)嚴(yán)格掌控抗生素及類固醇激素的使用指征及使用種類、時(shí)間、劑量，防止過度治療，及時(shí)根據(jù)痰培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)調(diào)整用藥方案，避免長期使用抗生素導(dǎo)致耐藥菌及菌群失調(diào)；此外，采取霧化吸入或干粉吸入抗生素及類固醇治療方式者，護(hù)理人員應(yīng)指導(dǎo)患者正確使用吸入器，治療結(jié)束后及時(shí)漱口，防止真菌感染而誘發(fā)COPD合并IPA〔12，13〕。②低蛋白血癥是衡量機(jī)體營養(yǎng)狀況的重要指標(biāo)，蛋白量下降，機(jī)體的免疫功能(細(xì)胞免疫、體液免疫)隨之下降，肺泡巨噬細(xì)胞與中性粒細(xì)胞下降，殺菌能力下降，導(dǎo)致氣道黏膜蛋白形成減少，支氣管及肺泡上皮修復(fù)、抵御能力、呼吸道防御功能均進(jìn)行性下降，使原本口咽部正常真菌蔓延誘發(fā)曲霉菌感染，再加上高齡、機(jī)械通氣、嚴(yán)重感染等加重低蛋白血癥的嚴(yán)重程度，造成機(jī)體嚴(yán)重營養(yǎng)不良；對此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)根據(jù)患者病情，聯(lián)合營養(yǎng)醫(yī)師會診，制定合理飲食計(jì)劃，提供必要的營養(yǎng)支持，保證機(jī)體營養(yǎng)均衡，提高機(jī)體抵抗力，降低感染風(fēng)險(xiǎn)〔14〕。③有創(chuàng)操作常包括氣管插管、氣管切開、胃管置入等，機(jī)體原本的黏膜屏障被破壞，病原菌微生物趁機(jī)入侵，為曲霉菌生長繁殖提供便利條件，增加感染風(fēng)險(xiǎn)；針對氣管切開、氣管插管等侵入性操作的患者，應(yīng)密切觀察敷料情況，嚴(yán)格無菌操作、明確洗手指征，防止感染；除此之外應(yīng)盡量減少侵入性操作，避免破壞呼吸道屏障〔15〕。④危重癥患者因病情需要，需接受機(jī)械通氣，該類患者基礎(chǔ)情況相對較差，營養(yǎng)不良，機(jī)體抵抗力低下，易出現(xiàn)呼吸相關(guān)性肺炎，近年來，該疾病的發(fā)病率呈不斷上升趨勢，真菌感染發(fā)病率也隨之上升；醫(yī)護(hù)人員應(yīng)明確拔管指征，防止細(xì)菌滋生，降低感染風(fēng)險(xiǎn)〔16〕。⑤長期使用抗生素患者，體內(nèi)菌群失調(diào)，諸多條件致病菌滋生，導(dǎo)致機(jī)會性真菌趁機(jī)生長、繁殖，導(dǎo)致感染，特別是危重癥患者，高效廣譜抗菌藥極易破壞機(jī)體微生物平衡，誘發(fā)曲霉菌感染；臨床應(yīng)嚴(yán)格控制抗生素使用指征，避免濫用、過度使用等，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性增加，臨床治療效果下降〔17，18〕。⑥COPD患者局部免疫平衡失調(diào)，機(jī)體抵抗真菌感染能力下降，特別是危重癥患者，因病情需要，需大量抗生素、類固醇類藥物治療，此外還有諸多有創(chuàng)操作，導(dǎo)致機(jī)會性、侵入性病菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加，如IPA；對此，針對危重癥應(yīng)注重肺部鍛煉，邀請康復(fù)師會診，根據(jù)患者具體情況制定針對性、系統(tǒng)性的康復(fù)訓(xùn)練，以控制病情進(jìn)展與肺功能惡化，從而減少類固醇及抗生素濫用，降低曲霉菌感染的風(fēng)險(xiǎn)〔19，20〕。